專家點評Nat Biomed Eng | 李煜/戴磊蛋白質語言模型跨越序列鴻溝，解鎖遠源抗菌肽

點評 | 譙仕彥（中國農業大學）

抗生素的長期過度使用正在加劇全球耐藥危機，傳統治療手段的有效性持續下【1】。與此同時，畜牧業“減抗、限抗”政策深入推進，使養殖生產面臨新的感染防控挑戰。開發新型、安全、高效的抗菌分子，已成為醫療與農業領域共同面對的緊迫課題。

抗菌肽（Antimicrobial peptides，AMPs）是一類長度通常小于100個氨基酸的天然小分子多肽，廣泛存在于動物、植物和微生物中，是先天免疫系統的重要組成部分。其通常通過膜破壞或多靶點機制發揮抗菌作用，耐藥產生難度相對較低，并具有一定免疫調節潛力，被認為是理想的抗生素替代方向【2】。然而，AMP規模化開發長期受制于發現效率 低下 。傳統方法依賴序列同源性搜索或理化規則篩選，本質上是在已知AMP的“鄰域空間”內進行局部擴展，難以識別進化上遠源 但 可能具有高活性的全新序列。因此，突破“相似性驅動”的技術框架，建立對低同源甚至無明顯同源序列的識別能力，成為該領域亟待解決的關鍵問題【3】。

202 6 年 3 月 3 日，中國科學院深圳先進技術研究院 （ 簡稱“深圳先進院” ） 定量合成生物學全國重點實驗室 、 合成生物學研究所 戴磊 研究員課題組 聯合 香港中文大學 李煜 教授 團隊， 在Nature Biomedical Engineering發表了題為 Uncovering evolutionarily remote and highly potent antimicrobial peptides with protein language models 的研究論文。 該研究開發了基于蛋白質語言模型和深度學習的抗菌肽挖掘新方法HMD-AMP，成功突破傳統技術瓶頸，挖掘出大量進化遠源、高活性且低毒性的抗菌肽，為新型抗菌藥物研發提供了新策略和候選分子 。

研究團隊開發了基于蛋白質語言模型的抗菌肽挖掘工具——HMD-AMP。該框架利用經短肽數據微調的蛋白語言模型ESM-2提取深層序列特征，并結合分層多任務深度森林分類器，構建了端到端預測體系 。 與傳統方法不同，蛋白質語言模型無需依賴顯式序列比對，而是通過大規模無監督學習捕捉蛋白序列中的“隱式語義表示”——即進化與結構層面的深層規律【4】。 HMD-AMP不僅能夠精準區分抗菌肽與非抗菌肽，還能預測抗菌譜類型，實現更精細 的 功能評估。

在多項基準測試中，HMD-AMP均表現出優異性能。尤其在低序列相似性、低結構相似性的嚴苛測試條件下，其表現顯著優于現有方法，達到國際先進水平。同時，模型預測分數能夠有效反映實際抑菌活性，為高活性分子的快速篩選提供可靠依據。

為驗證模型在真實場景中的能力，研究團隊將HMD-AMP應用于來自9種哺乳動物腸道的1850個微生物基因組，成功預測出超過3700萬條抗菌肽候選序列，其中大部分與已知AMP序列相似性低于40%。在豬腸道微生物組及宿主基因組中，團隊從超過14億條肽序列中篩選出7647條候選序列。經實驗驗證，62條高置信候選中有52條表現出顯著抗菌活性，陽性率達84%。其中 30 條 為 序列新穎的 遠源 A MP （ 與 模型訓練集序列相似度< 40% ） ，4 條 與已知 A MP s 序列相似性不足 10% 。進一步的跨宿主驗證顯示，在其他哺乳動物腸道來源的29條候選中，有22條表現出良好抗菌活性，其中18條為遠源新序列。在74條經驗證的AMP中，48條為序列新穎的遠源AMP。這些分子雖然序列差異顯著，但保留了典型AMP的結構折疊和功能基序，說明模型捕捉到了進化過程中保守的功能特征，而非簡單的表面序列模式。

研究團隊對14條活性較高的AMP進行了深入評估。結果顯示，其中8條（含4條遠源新序列）的抗菌活性可與多粘菌素B、萬古霉素等臨床藥物相媲美。溶血與細胞毒性實驗表明，這些高活性AMP未表現出明顯毒性，顯示出良好的安全性。值得關注的是，抗菌肽 Swine_2 在小鼠腹膜炎模型中顯著提高感染小鼠存活率，驗證了其體內治療潛力。

該研究的 核心創新在于，將蛋白語言模型的進化特征捕捉能力與深度學習框架相結合，首次實現對進化遠源抗菌肽的系統性挖掘，突破了傳統方法依賴序列同源性的限制 。同時，研究系統挖掘了哺乳動物宿主及腸道微生物組中的抗菌肽資源，發現宿主來源AMP往往兼具高活性與低毒性優勢，為新型抗菌藥物開發提供了重要資源。未來，若進一步結合肽穩定性優化、遞送系統改造及體內安全性提升策略，這些遠源AMP有望在人類醫療與畜禽養殖等領域實現轉化應用，為應對全球抗生素耐藥危機提供新的技術路徑。

深圳先進院 合成所 戴磊研究員 和 香港中文大學 李煜教授是本研究的共同通訊作者。香港中文大學余沁澤博士與深圳先進院 合成所副研究員 劉紅賓博士、施海梅博士是本研究的共同第一作者。

專家點評

譙仕彥（中國農業大學）

抗菌肽在農業、食品安全、生物醫藥等領域的重要性持續上升。尤其在畜牧業“減抗、限抗”政策深入推進、耐藥菌加速擴散的背景下，傳統抗生素依賴模式正面臨系統性挑戰。相較于傳統小分子抗生素，抗菌肽多通過膜破壞或多靶點機制發揮作用，耐藥產生難度相對較高，并具備一定免疫調節潛力，因此被視為抗生素替代的重要方向。然而，抗菌肽應用的關鍵瓶頸在于發現策略的局限。傳統方法主要依賴序列同源性搜索或理化特征規則篩選，本質上是在已知抗菌肽序列的“鄰域空間”內做局部擴展，其有效性高度依賴數據庫覆蓋度。對于進化快速、序列高度多樣的短肽而言，這種“相似性驅動”范式存在天然盲區，難以識別遠緣的功能序列。與此同時，宿主基因組與復雜微生物組中蘊含大量未注釋短肽，可能包含豐富的潛在抗菌資源。因此，從廣泛生物來源系統性挖掘新穎序列，并建立對低同源序列的識別能力，成為該領域亟待突破的核心技術缺口。

香港中文大學李煜教授與中國科學院深圳先進技術研究院戴磊研究員團隊的工作具有明確的問題導向和方法學創新意義。該研究引入預訓練蛋白質語言模型，將大規模無監督學習所獲得的深層序列表示用于抗菌肽功能預測，實現了從“顯式相似性檢索”向“隱式語義表征推斷”的轉變。該工作顯著拓展了可探索的序列空間邊界，使模型能夠識別低同源性的遠緣抗菌肽序列，突破傳統方法的局限。該研究驗證了預測方法在豬、牛等不同哺乳動物基因組和宿主共生微生物組的可遷移性，有望成為功能多肽發現與應用的重要技術引擎。

https://doi.org/10.1038/s41551-026-01630-w

制版人： 十一

參考文獻

1. Ho, C.S., Wong, C., Aung, T.T., Lakshminarayanan, R., Mehta, J.S., Rauz, S., Mcnally, A., Kintses, B., Peacock, S.J., and de la Fuente-Nunez, C., et al. (2025). Antimicrobial resistance: a concise update.Lancet Microbe6, 100947. Doi: 10.1016/j.lanmic.2024.07.010

2. Sugrue, I., Ross, R.P., and Hill, C. (2024). Bacteriocin diversity, function, discovery and application as antimicrobials.Nat. Rev. Microbiol.22, 556-571. Doi: 10.1038/s41579-024-01045-x

3. Oliveira Júnior, N.G., Souza, C.M., Buccini, D.F., Cardoso, M.H., and Franco, O.L. (2025). Antimicrobial peptides: structure, functions and translational applications.Nat. Rev. Microbiol. Doi: 10.1038/s41579-025-01200-y

4. Bepler, T., and Berger, B. (2021). Learning the protein language: evolution, structure, and function.Cell Syst.12, 654-669. Doi: 10.1016/j.cels.2021.05.017

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