Cell | 張二荃/鞠大鵬/王鳳超合作揭示恢復下丘腦室旁核晝夜節律可延長老齡雄性小鼠的健康與壽命

人口老齡化已成為全球共同面臨的社會議題。現代醫學的進步顯著延長了人類預期壽命，但衰老相關的功能退化與慢性疾病高發，使健康壽命（healthspan）與總體壽命（lifespan）之間的差距不斷擴大，也給醫療體系與社會保障系統帶來長期壓力。因此，在延長總體壽命的同時同步提升健康壽命，逐漸成為衰老研究領域的重要方向。衰老進程涉及基因組不穩定、細胞衰老、慢性炎癥等多層級生物學改變，表現為多個系統調控網絡的漸進性失衡。識別并干預多系統共享的關鍵調控節點，被認為是促進健康壽命延長的潛在路徑之一。

近年來的研究提示，晝夜節律可能在其中發揮重要作用。從分子層面看，多數與衰老相關的基因呈現晝夜節律性表達；從生理表型觀察，衰老常伴隨激素分泌、睡眠–覺醒周期及體溫調控等多系統節律振幅的減弱；從干預角度分析，限制性飲食作為目前在多種模式生物中被證實可延長壽命的策略之一，其效果與進食的晝夜節律密切相關；此外，靶向生物鐘核受體 ROR 的小分子化合物 Nobiletin 已被報道可增強節律振幅并改善代謝表型，但其對壽命的影響仍有待進一步評估?；谏鲜鲇^察，一個值得探討的科學問題是：晝夜節律振幅的減弱究竟是衰老的伴隨現象，還是衰老進程的因果驅動因素？若恢復節律振幅，是否有助于改善衰老相關表型并延長壽命？

2026年3月4日，北京生命科學研究所/清華大學生物醫學交叉研究院張二荃實驗室在Cell發表題為Restoring Circadian Rhythms in the Hypothalamic Paraventricular Nucleus Reverses Aging Biomarkers and Extends Lifespan in Male Mice的研究論文。該研究在團隊此前發表于Science Translational Medicine的論文Chemical perturbations reveal that RUVBL2 regulates the circadian phase in mammals基礎上，進一步探討了上述問題。 研究結果顯示，靶向 RUVBL2 的小分子化合物3’-脫氧腺苷（3dA）可在一定程度上恢復下丘腦室旁核（PVN）的晝夜節律特征，并改善部分衰老相關生物標志物，在雄性老齡小鼠中觀察到～12%壽命延長的現象。

在早期研究中，團隊通過化學篩選、遺傳篩選與結構生物學分析發現，3dA 可直接靶向 RUVBL2 蛋白，調控生物鐘的相位與振幅；隨后研究進一步 證明 RUVBL2 是核心生物鐘復合體的重要組分，其調控機制在物種間高度保守 。在此基礎上，本研究首先在代謝紊亂所導致節律振幅降低的模型中評估了3dA的干預效果。結果顯示， 3dA呈現出一定的相位依賴性作用特征 。在節律振幅明顯衰退的15月齡老齡小鼠中進行3dA干預及系統表型評估發現，其效應同樣具有時相差異：ZT11給藥可增強小鼠活動節律，而ZT0給藥效果相對有限。 多系統功能評估結果表明，3dA處理能夠改善代謝穩態，提升認知與運動能力，優化心血管功能，延緩多系統功能衰退，產生延長壽命的效果。

在分子層面，3dA能夠降低血清炎癥因子、8-OHdG及脂質過氧化水平，減少肝臟衰老細胞積累。DNA甲基化分析顯示，衰老伴隨肝臟、肌肉和肺組織甲基化模式的系統性變化，3dA干預可部分緩解這些改變?；诩谆瘯r鐘模型的計算結果表明，3dA處理降低了老齡小鼠的表觀遺傳年齡。結合轉錄組與激素水平分析，研究人員觀察到3dA能夠重塑外周組織轉錄節律，并恢復糖皮質激素、甲狀腺激素和生長激素等內分泌信號的節律性傳遞。

3dA為何能夠產生較為廣泛的系統效應？其是否通過作用于特定中樞節律節點介導全身性改善？為此，研究團隊對全腦c-FOS表達進行分析，發現PVN被特異性激活。進一步的體內光纖記錄、節律性c-FOS檢測及局部場電位分析顯示， PVN神經元在衰老過程中晝夜節律振幅減弱，而3dA可在一定程度上以相位依賴方式恢復其節律并增強振幅 。

為進一步區分相關性與因果性，研究人員開展了功能驗證實驗。首先，在損毀PVN后，3dA對老齡小鼠生理功能的改善作用不再顯著。其次，在PVN腦區特異性敲除 Ruvbl2 以干擾局部晝夜節律后，3dA既不能激活PVN的c-FOS表達，也未能增強活動與代謝節律，其相關抗衰老表型明顯減弱。上述結果提示，PVN及其內在節律完整性是3dA發揮作用的必要條件。

進一步地，研究團隊采用化學遺傳學方法在ZT10時段激活PVN神經元，以模擬3dA增強節律振幅的效應。結果顯示，增強PVN神經元的晝夜節律振幅，即可改善活動與代謝節律，提升運動能力與激素釋放模式，同時伴隨免疫功能指標改善及表觀遺傳年齡下降，整體表型與3dA處理后的變化相似。該結果進一步證明， 恢復PVN節律本身可能在衰老表型改善中發揮重要作用 。

本研究在哺乳動物模型中提供了關于中樞晝夜節律與衰老表型之間因果關聯的實驗依據，證明恢復特定中樞神經核團的晝夜節律功能可以改善衰老相關生物標志物并延長壽命。該發現與美國西南醫學中心 Joseph Takahashi 團隊此前提出的基于晝夜節律時間限制進食延長壽命的研究結果相呼應 ( Acosta-Rodríguez et al. , Science , 2022 )，也與其倡導的以晝夜節律為潛在藥理學干預靶點的思路相契合 ( Acosta-Rodríguez et al ., Nat Commun , 2021 )。同時， 本研究的結果進一步支持下丘腦作為系統性衰老調控核心樞紐的理論框架 ( Zhang et al ., Nature , 2013 )。

綜上所述，本研究在分子、神經環路與系統生理等多個層面提供了相對連貫的機制性證據：增強PVN晝夜節律振幅可通過重塑神經內分泌節律輸出， 改善多系統衰老相關表型，最終改善健康狀況并延長壽命。該工作為理解PVN在健康壽命調控中的作用提供了新的實驗依據，也為探索以晝夜節律振幅為潛在干預靶點的策略提供了參考，在晝夜節律、神經科學、代謝調控與衰老研究領域具有一定的理論意義與轉化價值。

北京生命科學研究所/清華大學生物醫學交叉研究院張二荃研究員、重慶醫科大學附屬第二醫院鞠大鵬副研究員、北京生命科學研究所/清華大學生物醫學交叉研究院王鳳超研究員為本文通訊作者。張二荃實驗室博士生趙海焦、重慶醫科大學附屬第二醫院博士后廖媚妹，及張二荃實驗室博士生霍然為共同第一作者。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.016

制版人： 十一

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