清除大腦 “垃圾蛋白”，或有了更安全策略丨科技前線

阿爾茨海默病是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，其核心致病機(jī)制是患者大腦中會(huì)異常沉積一種叫做“β-淀粉樣蛋白”（Aβ）的“垃圾蛋白”，進(jìn)而形成“老年斑”，驅(qū)動(dòng)該疾病的發(fā)生發(fā)展。

現(xiàn)有清除該蛋白的抗體藥物雖能延緩病情，但臨床應(yīng)用卻面臨兩大挑戰(zhàn)：一是大腦有天然的“血腦屏障”保護(hù)，讓大多數(shù)藥物難以進(jìn)入；二是現(xiàn)有抗體藥物的結(jié)構(gòu)可能引發(fā)過度免疫反應(yīng)，導(dǎo)致腦部炎癥和出血等嚴(yán)重副作用，如同“殺敵一千，自損八百”。

日前，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所研究團(tuán)隊(duì)，研發(fā)出名為SPYTAC的新型靶向蛋白降解技術(shù)，成功突破現(xiàn)有治療瓶頸，為阿爾茨海默病患者提供了全新治療候選策略。

01

精準(zhǔn)突破屏障

SPYTAC技術(shù)巧妙地設(shè)計(jì)出全合成、可編程的雙特異性短肽。這種短肽如同搭載了雙導(dǎo)航系統(tǒng)的智能清除分子，擁有兩個(gè)關(guān)鍵的功能模塊：一個(gè)模塊能精準(zhǔn)識(shí)別并牢牢抓住“垃圾蛋白”——Aβ蛋白；另一個(gè)模塊則專門結(jié)合細(xì)胞表面的“導(dǎo)航受體”——LRP1。LRP1受體非常特殊，它在大腦血腦屏障和神經(jīng)細(xì)胞表面均高度活躍，既能幫助物質(zhì)穿越屏障，又能促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)“垃圾”降解。

研究團(tuán)隊(duì)依托LRP1受體的“雙重作用”，使SPYTAC技術(shù)實(shí)現(xiàn)了治療的雙重功效：一方面，順利穿越血腦屏障，進(jìn)入大腦；另一方面，引導(dǎo)Aβ蛋白進(jìn)入細(xì)胞，由細(xì)胞的“垃圾處理廠”——溶酶體徹底降解，實(shí)現(xiàn)從大腦和外周對(duì)致病蛋白的“內(nèi)外夾攻”式協(xié)同清除。

▲SPYTAC技術(shù)示意圖

在阿爾茨海默病小鼠模型中，該技術(shù)已被證實(shí)能顯著改善患病小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力，驗(yàn)證了治療有效性。

02

或從根源

規(guī)避副作用

與傳統(tǒng)抗體藥物相比，SPYTAC技術(shù)不含可能引發(fā)免疫反應(yīng)的結(jié)構(gòu)成分，從根源上避免了腦部炎癥和微出血風(fēng)險(xiǎn)，大幅提高了治療安全性。

作為全合成的模塊化多肽平臺(tái)，SPYTAC還具有生產(chǎn)成本低、研發(fā)周期短、易于規(guī)模化生產(chǎn)的優(yōu)勢(shì)。

更重要的是，這個(gè)平臺(tái)就像一套積木系統(tǒng)，只需更換其中的目標(biāo)識(shí)別模塊，即可快速構(gòu)建針對(duì)不同致病蛋白的降解劑，例如Tau蛋白、PD-L1蛋白等，這一設(shè)計(jì)使SPYTAC并不局限于神經(jīng)退行性疾病，或能成為一個(gè)通用的蛋白降解技術(shù)平臺(tái)。

這項(xiàng)研究突破了現(xiàn)有蛋白降解療法在穿越血腦屏障和免疫安全性方面的瓶頸，或?yàn)榘柎暮Ｄ〉闹委煄硇孪Ｍ矠榫珳?zhǔn)靶向治療多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病開辟了全新路徑。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00162-5

來源：中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所

責(zé)任編輯：閆文藝