Nature | 耶魯團隊揭示：為什么有的人過敏嚴重？原來是免疫系統“見世面”太少

在過去一百多年里，過敏性疾病的患病率在全球范圍內持續上升。哮喘、特應性皮炎、食物過敏，正從少見疾病變成普遍健康問題。令人困惑的是，這種變化發生得太快，幾乎不可能用遺傳因素來解釋。

越來越多的流行病學證據指向同一個方向：環境改變，正在深刻影響免疫系統的發育方式。但長期以來，這種“環境—免疫—過敏”的聯系，更多停留在相關性層面，真正的免疫學機制始終不清楚。

2026年1月28日，來自耶魯大學的R. Medzhitov團隊在Nature在線發表了一篇題為“Environmentally driven immune imprinting protects against allergy”的研究型論文，該嘗試從適應性免疫的角度，給出一個可被驗證的解釋框架。其研究的核心問題并不復雜：為什么生活在“更復雜環境”中的個體，反而更不容易發生過敏？

為此，研究者并沒有直接從人類入手，而是使用了一種在免疫學研究中越來越常見的對照體系——實驗室無特定病原體（SPF）小鼠與來自寵物商店、暴露于真實環境的小鼠。后者攜帶更復雜的微生物和抗原暴露，更接近成年人的免疫狀態。

“見過世面”的免疫系統，更不容易過敏

研究發現，與標準實驗室小鼠相比，這些“環境暴露型”小鼠在多種過敏模型中表現出明顯的保護效應。即使在多種途徑下進行致敏，它們也更少發生嚴重的過敏反應和過敏性休克。

圖1. 寵物店小鼠可免受過敏原誘導的過敏反應

進一步分析顯示，這種保護并不是因為 IgE 反應完全消失，而是免疫反應的整體結構發生了變化。環境暴露小鼠在遇到過敏原時，更容易產生 IgG 而非 IgE，并且體內已經存在大量“看似無關、但可以交叉反應”的免疫記憶。

圖2. 寵物店小鼠對模型抗原具有預先存在的免疫記憶

換句話說，這些免疫系統并不是“什么都不反應”，而是反應方式被提前塑形了。

免疫“印記”：環境留下的長期影響

研究者提出了一個關鍵概念：環境驅動的免疫印記（immune imprinting）。

在復雜環境中，免疫系統會不斷遭遇各種抗原和微生物刺激，從而建立起大量交叉反應性的 T 細胞和 IgG 抗體記憶。這些已有的免疫記憶，會在后來遇到潛在過敏原時，抑制典型的Ⅱ型免疫反應（也就是過敏反應）。

圖3. 寵物店小鼠過敏致敏的圍產期窗口期

這種機制并不依賴高度相似的抗原序列。即便是蛋白序列相似度不高的抗原，只要落在相近的“抗原空間”，也可能觸發這種保護效應。

圖4. 交叉反應性I型抗原暴露可保護小鼠免受過敏反應

關鍵不只是“環境”，而是“時間窗口”

研究還發現，這種免疫保護并非從出生就自動存在。

在圍產期或嬰幼兒期，如果缺乏足夠的免疫刺激，個體仍然容易形成典型的過敏型免疫反應。而一旦在成長過程中經歷了足夠多樣的免疫暴露，免疫系統就會逐漸從“易過敏狀態”轉向“耐受或偏Ⅰ型反應的狀態”。

圖5. 交叉耐受保護小鼠免受過敏反應

這為一個長期存在的現象提供了機制解釋：為什么過敏多在兒童期發生，而成人首次發生嚴重過敏相對少見。

這項研究改變了什么理解？

這項Nature研究并不是在簡單重復“衛生假說”，而是把環境因素具體落實到適應性免疫記憶的結構層面。它提示我們，過敏并不只是對某個過敏原“反應過強”，而可能是因為免疫系統在早期缺乏足夠的背景經驗，從而更容易走向極端的Ⅱ型免疫通路。

換句話說，問題不一定是免疫系統“太敏感”，而是見得太少、學得太窄。

綜上，這項研究最有價值的地方，并不在于給出“如何避免過敏”的簡單答案，而是在于提醒我們：免疫系統并不是靜態的，而是一個會被環境長期塑形的系統。

當我們試圖理解現代社會過敏高發的原因時，或許真正需要反思的，并不是某一種過敏原，而是我們正在把免疫系統放在怎樣的成長環境中。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-10001-5

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