口服多肽：世人只知司美格魯肽，誰人記得奧曲肽

來源：市場資訊

（來源：藥事縱橫）

回望過去幾十年的大分子藥物開發歷程時，有一個名字始終在腦海中揮之不去——奧曲肽。天然生長抑素在臨床應用中存在致命缺陷——其血漿半衰期僅為2-3分鐘，極易被體內肽酶快速降解，這嚴重限制了其在臨床治療中的應用。為克服這一局限性，1982年，瑞士Sandoz藥廠（現為諾華公司）成功合成了奧曲肽。這是一種人工合成的八肽生長抑素類似物，其分子結構保留了天然生長抑素的活性核心序列，但通過結構修飾大幅提高了代謝穩定性。奧曲肽的血漿半衰期延長至約1.5小時，生物活性顯著增強，從而實現了臨床應用的可行性，其臨床上在治療肢端肥大癥、神經內分泌腫瘤以及急性胰腺炎等疾病方面展現出的卓越療效，這使其成為了內分泌疾病治療領域的基石。然而，在口服奧曲肽（Mycapssa）問世之前，這款藥物乃至整個生長抑素類似物家族，都不得不依賴注射途徑給藥，無論是每日多次的皮下注射，還是每月一次的長效制劑，都給患者帶來了長期的身體痛苦和心理負擔。因此，當Chiasma公司經過十余年的坎坷探索，終于在2020年6月26日獲得FDA批準，將口服奧曲肽膠囊推向市場時，這不僅是一個產品的勝利，更是整個多肽口服遞送領域的一座里程碑。

我們首先要理解，為什么必須做這件事？肢端肥大癥是一種由垂體腺瘤過度分泌生長激素（GH）引發的慢性、消耗性疾病，會導致患者面容丑陋、器官增大、心血管并發癥以及死亡率升高的嚴重后果。該病的一線藥物療法便是注射用生長抑素類似物（如奧曲肽、蘭瑞肽）。盡管這些注射劑能夠有效控制病情，但問題在于，肢端肥大癥患者需要的是終生治療。

在臨床實踐中，注射療法對患者生活質量的侵蝕是巨大的。每月一次的深部肌肉注射或皮下注射不僅伴隨疼痛、注射部位反應，還要求患者頻繁往返醫院。長期注射給藥嚴重影響了患者的功能狀態、日常活動能力和心理健康。許多患者因為對注射的恐懼和厭倦而降低了治療的依從性，這直接導致疾病控制不佳，形成惡性循環。開發一種口服劑型，不僅僅是為了方便，更是為了從根本上解決依從性問題，從而改善患者的長期預后和生化控制水平。這便是口服奧曲肽開發的原始驅動力。

面臨的核心挑戰：逆自然的藥物遞送

然而，理想很豐滿，現實很骨感。將奧曲肽這種大分子多肽從注射變為口服時，面臨的是一道道近乎不可逾越的生物學天塹。人體的胃腸道歷經數百萬年進化，其核心功能是消化食物中的蛋白質并將其分解為氨基酸和小分子肽，同時抵御外來大分子的入侵，這是一種“逆自然”的選擇。具體到奧曲肽，需要克服三大難關：

代謝屏障：奧曲肽作為多肽，在通過胃腸道時會遭遇胃內的酸性環境和各種蛋白水解酶（如胃蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶）的降解。如果不加保護，它在到達吸收部位前就會被分解得支離破碎。

物理屏障：即使有少量完整的奧曲肽抵達小腸，它還必須穿越腸上皮屏障。腸上皮細胞間存在緊密連接，其孔徑極小，通常只允許小分子和水溶性物質通過。而奧曲肽的分子量約為1019Da，氫鍵供體/受體眾多，拓撲極表面積（TPSA）也遠超小分子藥物的“Lipinski五規則”范圍，這意味著它天生就缺乏被動擴散的能力。

生化屏障：腸壁上還分布著外排泵（如P-糖蛋白），會將誤入胞內的藥物主動泵回腸腔。

圖1奧曲肽化合物結構（參考文獻3）

奧曲肽（游離堿形式分子量1019Da，圖1）是一種合成的八肽，通常以其可溶性的醋酸鹽形式（分子量1139Da）合成。由于其是環肽、兩個D-型氨基酸以及修飾的C-末端，該多肽具有某種程度的固有胃腸道穩定性。其在分離的人小腸液中的半衰期為6.8分鐘，并非特別穩定，但仍高于線性多肽。在模擬胃液和真實的人及豬胃液中，超過90%的奧曲肽在120分鐘后仍保持完整。

制劑處方前與處方工藝設計的突破

口服奧曲肽的成功，核心在于Chiasma公司采用的TPE（Transient Permeability Enhancer，瞬時通透性增強劑）技術平臺。這個平臺的設計理念非常精妙，它不是去改造藥物分子，而是通過制劑手段短暫、可逆地調節腸道屏障功能。

圖3.來自健康受試者I期臨床試驗的數據，顯示口服給藥后奧曲肽的血漿水平。口服20 mg奧曲肽在三個獨立研究中給藥（每組n = 12 - 24名受試者；¨,n,l）。s.c.對照劑量為0.1 mg (n = 14；n虛線)。根據這些數據，可以估算出20 mg劑量的相對口服生物利用度約為0.7%。（參考文獻3）

III期臨床試驗的設計極具代表性。主要研究（CH-ACM-01）納入了對注射用生長抑素類似物治療有效（部分或完全控制）的肢端肥大癥患者。試驗設計不是與安慰劑對比，而是讓患者從穩定的注射劑型直接轉換到口服膠囊，觀察他們是否能維持原有的生化控制水平，非常貼近真實的臨床場景——患者想從注射換成口服。在改良意向性治療人群中，65%的患者在核心治療期結束時仍維持了生化控制水平。更值得關注的是，在那些能夠進入固定劑量維持期的患者中，應答維持率高達85%。此外，患者報告的肢端肥大癥相關癥狀（如頭痛、多汗、關節痛）在使用口服膠囊后得到了顯著改善，甚至優于基線（注射治療時）的水平。這充分說明，擺脫注射不僅沒有降低療效，反而可能因為依從性的提升或藥代動力學的差異，給患者帶來了額外的臨床獲益。

2020年6月26日，FDA批準口服奧曲肽（Mycapssa）上市，用于對奧曲肽或蘭瑞肽有反應并耐受的肢端肥大癥患者的長期維持治療。

總結：口服奧曲肽的生物利用度僅為0.7%左右，與口服司美格魯肽（0.4%-1%）處于同一水平。這揭示了一個殘酷的現實：盡管技術可行，但口服大分子的生物利用度依然很低，且個體內/個體間變異大。Mycapssa之所以能成功，除了TPE技術，還依賴于奧曲肽本身極高的治療指數——即有效劑量遠低于毒性劑量，這使得低且波動的吸收也能產生穩定療效。這提示我們在選擇口服開發候選分子時，必須優先篩選那些具有高效能、長半衰期的藥物。口服奧曲肽的案例告訴我們，藥物遞送系統的創新需要長時間的積累和耐心。像TPE這樣的平臺技術，其研發周期往往長達數十年。中國企業若要真正實現從“仿”到“創”的跨越，必須重視對制劑技術平臺的投入，培養跨學科的復合型人才。只有這樣，我們才能在未來的“肽”潮中，不僅掌握長劍，更能鑄造出自己的利刃。

參考文獻

1.Clinical Pharmacology of Oral Octreotide Capsules for the Treatment of Acromegaly

2.New medical therapies on the horizon :oraloctreotide

3.Progress in the Formulation and Delivery of Somatostatin Analogs for Acromegaly