Cell Host & Microbe?|?腸道菌群通過菌源宿主同工酶加劇心臟缺血/再灌注損傷

缺血性心臟病是全球患病率和致死率最高的疾病，主要由冠狀動脈堵塞引發(fā)急性心肌梗死（Acute myocardial infarction,AMI）所致。目前臨床治療以經(jīng)皮冠狀動脈介入（Percutaneous coronary intervention,PCI）等血液重建手段為主，但再灌注過程本身可能誘發(fā)缺血/再灌注（Ischemia/reperfusion,I/R）損傷。盡管其機制涉及鈣超載、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡及心功能障礙，臨床仍缺乏有效干預(yù)策略。AMI后心臟泵血功能下降可致多器官灌注不足，引發(fā)遠(yuǎn)端器官損傷。腸道菌群作為維持機體穩(wěn)態(tài)的重要微生態(tài)系統(tǒng)，近年被提示，參與心血管疾病發(fā)生發(fā)展。然而，腸道微生物是否及如何調(diào)控急性心臟I/R損傷，目前尚不明確。

2026年 3 月3 1 日 ，來自北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/ 北京大學(xué)第三醫(yī)院張巖研究員和董爾丹院士團(tuán)隊，聯(lián)合大連醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院楊曉蕾主任醫(yī)師和北京大學(xué)第三醫(yī)院張辛主任醫(yī)師等多學(xué)科團(tuán)隊，在 Cell Host & Microbe 在線刊發(fā)了題為Bacteroides acidifaciensExacerbates Cardiac Ischemia/Reperfusion Injury via the Microbial-Host Isozyme DPP4的研究論文。該研究揭示了腸道微生物通過“腸-心軸”調(diào)控心臟I/R損傷的全新機制，為缺血性心臟病的防治提供了新的生物標(biāo)志物和潛在治療靶點。

研究者通過建立小鼠不同時程心臟I/R損傷模型，發(fā)現(xiàn)菌群組成顯著改變。通過不同時間點菌群的糞便微生物移植檢測其對I/R損傷的影響，發(fā)現(xiàn)僅急性I/R（1天）菌群具有明顯加重效果。借助16S rRNA測序和序列比對進(jìn)行物種水平分析，發(fā)現(xiàn)酸性擬桿菌（ Bacteroides acidifaciens , Ba ）在I/R早期（1天）顯著富集。通過菌株灌胃實驗，確定酸性擬桿菌可加重I/R后心臟損傷。

機制研究表明，心臟I/R損傷時心輸出量下降，引發(fā)腸道局部缺氧，進(jìn)而促進(jìn)腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生乳酸。腸腔內(nèi)積累的乳酸為酸性擬桿菌提供了有利的增殖環(huán)境，使其特異性擴(kuò)增。更重要的是，酸性擬桿菌可產(chǎn)生一種與宿主類似的酶（菌源宿主同工酶）——二肽基肽酶4（BaDPP4）。當(dāng)I/R損傷導(dǎo)致腸道屏障受損時，BaDPP4進(jìn)入血液循環(huán)，降解具有心臟保護(hù)活性的多肽（如胰高血糖素樣肽-1），從而放大心肌損傷。而使用菌源DPP4抑制劑蝙蝠葛蘇林堿（Daurisoline）治療，可顯著抑制DPP4活性從而恢復(fù)心功能，降低心肌細(xì)胞死亡，減輕心臟I/R損傷。

在臨床轉(zhuǎn)化方面，研究團(tuán)隊收集了接受PCI治療的AMI患者糞便和血漿樣本，發(fā)現(xiàn)患者糞便DPP4活性顯著升高，并與左心室功能呈負(fù)相關(guān)，與心肌損傷標(biāo)志物呈正相關(guān)。宏基因組測序結(jié)果顯示，AMI患者腸道中酸性擬桿菌的豐度以及BaDPP4豐度均顯著高于健康對照，且BaDPP4豐度與臨床心肌損傷指標(biāo)密切相關(guān)，提示酸性擬桿菌及DPP4活性是潛在的疾病預(yù)測標(biāo)志物。

綜上所述， 該研究首次揭示了“心臟缺血-腸道缺氧-乳酸累積-酸性擬桿菌擴(kuò)增-BaDPP4入血-GLP-1降解-加劇心肌損傷”這一全新的腸-心軸調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。 研究不僅揭示了腸道微生物如何感知心臟損傷并反作用于心臟的分子機制，還提出微生物來源的DPP4（BaDPP4）作為心臟I/R損傷的潛在預(yù)后生物標(biāo)志物和干預(yù)靶點。重要的是，針對微生物DPP4的特異性抑制劑Daurisoline能夠在體內(nèi)有效減輕心肌I/R損傷，而傳統(tǒng)靶向宿主DPP4的藥物可能因無法抑制微生物DPP4而效果有限。這一發(fā)現(xiàn)為缺血性心臟病的治療開辟了新的方向——通過調(diào)控菌源宿主同工酶來保護(hù)心臟。本研究不僅加深了我們對“腸-心軸”在急性心臟損傷中作用的理解，也為臨床上預(yù)防和治療心肌I/R損傷提供了基于菌源宿主同工酶靶點的新策略。

北京大學(xué)第三醫(yī)院 心內(nèi)科 張俊霞 副研究員 、北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 劉長允 博士 生 和北京大學(xué)第三醫(yī)院 心內(nèi)科汪 宇鵬 主任醫(yī)師 為 該 文章的共同第一作者。 此外，本研究得到了北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院姜長濤教授、汪鍇研究員、 北京大學(xué)第三醫(yī)院 王貴松教授、趙威主任醫(yī)師和肖晗研究員的大力支持與幫助。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1931312826001204

制版人： 十一

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