紅曲、朱砂、龍膽瀉肝丸和墨菲定律

最近我根據(jù)一位讀者的親身經(jīng)歷寫了一篇文章。

這位生活在德國的王女士和她的丈夫，在服用了一種含朱砂的常用OTC藥物——仁丹后，被診斷出嚴(yán)重的汞中毒，檢測發(fā)現(xiàn)，該藥物的汞含量超過歐盟規(guī)定最大含量的近9.7萬倍。

除了這種藥物之外，我在文章中還列舉了含有朱砂（主要成分是硫化汞）的其他部分藥物。

常用含朱砂中藥

朱砂安神丸、安神定志丸、紫雪散、牛黃清心丸、補(bǔ)心丸、牛黃抱龍丸、活絡(luò)丸、磁朱丸、安宮牛黃丸、參茸衛(wèi)生丸、牛黃鎮(zhèn)驚丸、辰砂丸、益元散、牛黃千金散、冠心蘇合丸、柏子養(yǎng)心丸、再造丸、跌打丸、天王補(bǔ)心丹、七厘散、補(bǔ)腎益腦片、紫雪丹、至寶丹、再造丸、六神丸等。

常用含朱砂兒童用中藥

小兒百壽丹、小兒太極丸、小兒回春丸、小兒至寶丸、小兒牛黃散、小兒驚風(fēng)散、小兒祛痰定晾丸、小兒保安丸、嬰兒樂等。

文章發(fā)出后，很多網(wǎng)友留言表示被警醒：原來自己經(jīng)常服用的藥物中，居然有那么多含有朱砂。

同時也有一些反駁和疑問，最典型的是：

朱砂作為藥物已有上千年的歷史，而這起朱砂導(dǎo)致的汞中毒事件只有兩個案例，是否能夠說明朱砂不安全？

這個問題并不難回答——

對于傳統(tǒng)藥物或食物的急毒性，古人尚且可以憑借觀察和經(jīng)驗的積累有所了解（但不全面），但對于藥物或食物中可能存在的慢毒性，在分析化學(xué)傳入中國前的幾千年時間里，沒有任何檢測手段能夠分析出傳統(tǒng)藥物或食物中，過量重金屬及其他有害物質(zhì)的慢毒性。

以今年3月底的小林制藥紅曲產(chǎn)品致死事件為例。

在傳統(tǒng)的認(rèn)識中，紅曲是一種安全可靠的食材及藥材。然而小林制藥紅曲致死事件卻告訴我們，事實并非如此。

據(jù)最新報道，小林制藥的紅曲保健品除了造成5人死亡，還有226人住院，根據(jù)日本腎臟學(xué)會4月9日公布的調(diào)查結(jié)果，多數(shù)患者出現(xiàn)了同樣的病癥：范可尼綜合征。

而導(dǎo)致這一悲劇的元兇，是在生產(chǎn)紅曲時產(chǎn)生的副產(chǎn)物：軟毛青霉酸。

紅曲發(fā)酵過程中產(chǎn)生的有毒物質(zhì)不止軟毛青霉酸，還包括黃曲霉素和桔霉素等，黃曲霉素大家比較熟悉，不但具有很強(qiáng)的肝毒性，過量攝入可能致癌，而桔霉素則具有很強(qiáng)的腎臟毒性，攝入過量會導(dǎo)致腎的損傷。在2017年世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的致癌物清單中，桔霉素赫然在列。

紅曲發(fā)酵過程中會產(chǎn)生這些有害副產(chǎn)物，是剛剛被發(fā)現(xiàn)的嗎？

不是，早在近30年前，就有研究者指出了紅曲霉菌衍生物中含有毒性物質(zhì)。

1995年10月，法國科學(xué)家PJ布蘭克團(tuán)隊在《國際食品微生物學(xué)雜志》發(fā)表了名為《紅曲霉中紅曲菌素A的桔霉素特征》的研究。研究表明：

兩個紅曲霉菌菌株能夠產(chǎn)生一種叫作桔霉素的化學(xué)物質(zhì)，桔霉素具有很強(qiáng)的腎毒性，在使用紅曲菌作為食物添加劑時，應(yīng)盡量避免桔霉素的產(chǎn)生。 [1]

也就是說，紅曲產(chǎn)品中存在有害副產(chǎn)物，并不僅僅是偶然性事件，而是有一定概率會發(fā)生的必然性事件。

那么，為什么在小林制藥事件發(fā)生前，并沒有出現(xiàn)過紅曲安全性事件呢？

原因可能有兩點：

首先，在缺乏科學(xué)檢驗條件的過去幾千年中，紅曲副產(chǎn)物對人體的毒副作用一直沒有被發(fā)現(xiàn)。

在我國明代藥學(xué)著作《本草綱目》中有關(guān)于紅曲的記載：

“消食活血、健脾燥胃；治赤白痢、下水谷；治婦女血氣痛及產(chǎn)后惡血不盡。”

《本草綱目》并未提到紅曲潛在的毒副作用。

在其他提到紅曲的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)著作中，同樣沒有關(guān)于紅曲毒性的記載。

其次，根據(jù)我的推測，紅曲副產(chǎn)物對人體的傷害一直存在，但在大規(guī)模中毒及致死事件發(fā)生之前，一直為大多數(shù)人所不知。

由于紅曲有害副產(chǎn)物的產(chǎn)生極不穩(wěn)定，既可能在某次生產(chǎn)中大量產(chǎn)生，也可能少量產(chǎn)生，甚至不產(chǎn)生。

在有害副產(chǎn)物少量產(chǎn)生的情況下，即便對人體產(chǎn)生了毒副作用，由于不到致死量，也可能不會被受害者發(fā)現(xiàn)，甚至即使被受害者發(fā)現(xiàn)了，也會被藥企所掩蓋。

這個推論是有依據(jù)的。

還是以小林制藥紅曲事件為例，實際上，小林制藥最早收到第一份病例報告的時間是去年12月到今年1月，然而在事發(fā)之后，小林制藥一直試圖掩蓋此事，日本媒體也沒有任何報道，直到近兩個半月后出現(xiàn)致死案例，小林制藥不得不才承認(rèn)此事，并宣布召回產(chǎn)品。

對此，厚生勞動大臣武見批評說：“花了兩個多月才宣布這一消息。我不得不說，這實在令人遺憾。”

顯然，如果沒有后續(xù)的致死以及患者大規(guī)模住院事件，而是只有零星幾位患者中毒，小林制藥紅曲產(chǎn)品存在有害副產(chǎn)物這件事，可能就這樣被小林制藥所掩蓋，永遠(yuǎn)不為人所知。

回到王女士及其丈夫因仁丹中的朱砂成分導(dǎo)致汞中毒事件，我們同樣有理由相信：

雖然目前因仁丹中的朱砂導(dǎo)致汞中毒的案例只有兩例，但潛在的受害者，可能并不僅有這兩位。

按照王女士的說法，自己當(dāng)初因為長期腹痛到醫(yī)院檢查，在德國醫(yī)生的建議下做了重金屬檢測，才被發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重汞中毒，而之前王女士在國內(nèi)時，同樣因腹痛去看中醫(yī)，往往被幾服藥就打發(fā)掉了。

也就是說，如果王女士當(dāng)時沒有在德國并進(jìn)行科學(xué)檢測，這次汞中毒事件很可能就不會被發(fā)現(xiàn)。

試問那些生活在國內(nèi)的朋友們，如果您和您的家人服用過仁丹或其它含朱砂藥物時，你們會去做重金屬檢測嗎？

我相信絕大多數(shù)答案，應(yīng)該是否定的。

正如我所說，在過去的幾千年中，國內(nèi)對于朱砂這種藥物的毒副作用了解甚少。

朱砂被廣泛服用始于魏晉時期，當(dāng)時在曹操女婿何晏的引領(lǐng)下，魏晉名士們熱衷于服用一種由“丹砂（朱砂）、雄黃、白礬、曾青、慈石”所煉制的丹藥——五石散。

魏晉名士之所以熱衷于服用此藥，原因是認(rèn)為五石散有大補(bǔ)的效果，能夠使人“神明開朗，體力增強(qiáng)”。

巢元方在《諸病源侯論》中說：“近世尚書何晏，耽聲好色，始服此藥，必加開朗，體力轉(zhuǎn)強(qiáng)，京師翕然，傳以相授......晏死之后，服者彌繁，于時不輟，余亦豫焉。”

后來何晏本人在司馬懿發(fā)動的高平陵事件中被殺，加上當(dāng)時人們的平均預(yù)期壽命較短，所以并沒有充分認(rèn)識到五石散的毒性。

根據(jù)后世的分析，與何晏同時期的裴秀，后來的晉哀帝司馬丕、北魏道武帝拓跋珪、北魏獻(xiàn)文帝拓跋弘等人，都是因服用五石散而死。

作為古代煉丹的主要成分，朱砂并不僅用于配制五石散，在道家煉丹的體系中，朱砂一直扮演著重要的角色。

明代著名“道士皇帝”嘉靖，生前迷戀于修道、煉丹，其死因，也被后世認(rèn)為是服用了含朱砂的丹藥所導(dǎo)致。

對于朱砂是否有毒，古人的認(rèn)識一直是有爭議的，在較早記載朱砂的《神農(nóng)本草經(jīng)》中，朱砂被認(rèn)為是“無毒的上品”。到了明代，李時珍的《本草綱目》開始有了朱砂有毒的記載：“丹砂性寒而無毒，入火則熱而有毒”。

然而，到了科學(xué)昌明的今天，在很多以朱砂為主要成分的藥物說明書上，其不良反應(yīng)居然是“尚不明確”。

雖然《本草綱目》對于朱砂毒性的認(rèn)識遠(yuǎn)不及現(xiàn)代科學(xué)，但既然古人已有“朱砂有毒”的認(rèn)識，為什么后世仍以“不良反應(yīng)尚不明確”為由，繼續(xù)使用這些藥物呢？

原因在于，很多中醫(yī)專家認(rèn)為——中藥可以通過炮制和藥材配伍最大限度地增加療效和降低毒性。

在2013年的一次采訪中，北京中醫(yī)藥大學(xué)原校長高思華說：

“中藥可以通過炮制和藥材配伍最大限度地增加療效和降低毒性。朱砂很少被單獨使用，中成藥基本都是復(fù)方藥品，并在適當(dāng)時機(jī)停止用藥，因此達(dá)不到人體中毒的積蓄量。” [2]

然而我們從小林制藥紅曲事件中可以了解到，就連本身毒副作用不強(qiáng)的紅曲，都會在“炮制”過程中，產(chǎn)生含有強(qiáng)毒性的副產(chǎn)物，何況本身就是有毒物質(zhì)的朱砂制品？

中藥廠家經(jīng)常宣稱他們能夠通過“水飛工藝”去除朱砂中的可溶性汞鹽及游離汞，然而根據(jù)WHO發(fā)布的數(shù)據(jù)，人體對無機(jī)汞的吸收率可以達(dá)到10%[3]，即便是硫化汞這樣的無機(jī)汞，照樣會被人體吸收。

此外，當(dāng)硫化汞進(jìn)入人體消化道后，可能會與其中的甲基物質(zhì)生成甲基汞（一種有機(jī)汞），相比無機(jī)汞，甲基汞的吸收率高達(dá)100%，會在被人體吸收后引起有機(jī)汞中毒。

更可怕的是，除了大量服用后導(dǎo)致直接中毒，由于朱砂屬于重金屬化合物，在人體內(nèi)很難被代謝掉，一項來自韓國首爾中央大學(xué)醫(yī)學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)系的研究表明：無機(jī)汞的生物半衰期約為60天，在人體大腦中的半衰期更是可能長達(dá)20年。[4]

由于這種特殊的屬性，少量長期服用同樣會使汞及其化合物在人體內(nèi)累積而導(dǎo)致慢性中毒。

所以，原北京中醫(yī)藥大學(xué)校長高思華所說的“在適當(dāng)時機(jī)停止用藥，因此達(dá)不到人體中毒的積蓄量”并無科學(xué)根據(jù)。

事實上，這種“炮制無毒”“中毒量不會積蓄”的說法，早在20多年前就被轟動一時的“馬兜鈴酸事件”或“龍膽瀉肝丸事件”所證偽。

1992年，比利時發(fā)生婦女服用香港進(jìn)口的減肥中藥，發(fā)生腎衰竭，其中含防己和厚樸，引起醫(yī)學(xué)界注意。

1993年，比利時布魯塞爾自由大學(xué)發(fā)表論文，認(rèn)為這些發(fā)生腎臟纖維化的案例，與服用中藥有關(guān)。隨后多篇研究，將致病原因指向含馬兜鈴酸的中藥材。

1999年，英國在發(fā)現(xiàn)兩例因治療濕疹而服用馬兜鈴酸中藥引起的腎功能衰竭病例后，宣布禁止使用和銷售馬兜鈴屬植物的藥物和補(bǔ)充劑。

2000年，美國FDA宣布禁止含馬兜鈴酸的草藥及制品輸入美國，多達(dá)70余種中藥材被列入黑名單。

2003年2月，新華社記者朱玉發(fā)表了《龍膽瀉肝丸是清火良藥還是“致病”根源？》系列報道，讓國內(nèi)大量的龍膽丸服用者意識到，自己原來是馬兜鈴酸的受害者。

事實上，在新華社這篇報道發(fā)布之前，國內(nèi)因馬兜鈴酸導(dǎo)致腎病的患者早已屢見不鮮，但因為沒有媒體的報道，患者們都以為自己只是“個案”，直到報道發(fā)表，他們才發(fā)現(xiàn)，原來導(dǎo)致自己所患尿毒癥的元兇，正是之前從未懷疑過的“清火良藥”龍膽瀉肝丸。

龍膽瀉肝丸，同樣是被炮制而成的復(fù)方藥，其毒性卻并未因“炮制”而消失，由于馬兜鈴酸難以被人體所代謝，其在人體中的日積月累，即便是少量長期的服用方式，也會對人體產(chǎn)生巨大傷害。

由于事件影響過大，2003年4月，國家藥監(jiān)局在《關(guān)于取消關(guān)木通藥用標(biāo)準(zhǔn)的通知》中，宣布取消含馬兜鈴酸的藥材關(guān)木通的藥用資格，用木通科木通替換關(guān)木通。

在龍膽瀉肝丸事件發(fā)生近20年后，在小林制藥事件爆發(fā)的同一時期，兩例因含朱砂藥物導(dǎo)致汞中毒的事件出現(xiàn)了，我們應(yīng)該吸取教訓(xùn)予以重視，還是漠然無視將其掩蓋？

同樣的教訓(xùn)如果仍然不能被吸取，類似的事件如果不能被重視，難道，非要等到因重金屬中毒導(dǎo)致的大面積惡性案例被發(fā)現(xiàn)，才能引起全社會的重視嗎？

這起因服用含朱砂藥物導(dǎo)致重金屬中毒的事件，我相信絕非個案。

上世紀(jì)中葉，美國空軍工程師兼火箭專家愛德華·墨菲進(jìn)行了一次火箭試驗。在試驗中，實驗者需要將16個火箭加速度計懸掛在受試者頭頂上，并選擇兩種方案中的一種，來把這些加速度計固定在支架上。然而，實驗者因選擇了錯誤的方案而導(dǎo)致實驗失敗。

對此，愛德華·墨菲總結(jié)說：“如果有兩種或以上的方法可以執(zhí)行某項任務(wù)，其中之一可能會導(dǎo)致災(zāi)難，那么一定會有人選擇那種可能導(dǎo)致災(zāi)難的方法。”

墨菲的這段總結(jié)，就是著名的“墨菲定律”——任何可能出錯的事情，最終一定會出錯。

這個原則，用在那些已知可能存在毒副作用，和已經(jīng)出現(xiàn)過少量毒副作用案例的傳統(tǒng)藥物的管制上，再合適不過。

事實上，無論是美國還是歐洲，對于可能出現(xiàn)毒副作用的紅曲、朱砂和含馬兜鈴酸類藥物，所采取的，正是這種一刀切的管制規(guī)則：只要該藥物可能存在毒副作用，一律禁止。

而我們中的大多數(shù)人，依然在經(jīng)年累月的不知不覺中，攝入這些我們以為安全，卻存在毒副作用的藥物。

這是何其的悲哀？

附錄

參考文獻(xiàn)

[1] Blanc PJ, Laussac JP, Le Bars J, Le Bars P, Loret MO, Pareilleux A, Prome D, Prome JC, Santerre AL, Goma G. Characterization of monascidin A from Monascus as citrinin. Int J Food Microbiol. 1995 Oct;27(2-3):201-13. doi: 10.1016/0168-1605(94)00167-5. PMID: 8579990.

[2] http://finance.people.com.cn/n/2013/0604/c70846-21728270.html

[3] https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/42607/9241530502.pdf?sequence=1

[4] Park JD, Zheng W. Human exposure and health effects of inorganic and elemental mercury. J Prev Med Public Health. 2012 Nov;45(6):344-52. doi: 10.3961/jpmph.2012.45.6.344. Epub 2012 Nov 29. PMID: 23230464; PMCID: PMC3514464.