《自然·代謝》：刷新認(rèn)知！科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元不是只能“吃糖”，也會(huì)消耗脂質(zhì)供能 丨科學(xué)大發(fā)現(xiàn)

*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

還記得是我高中時(shí)候?qū)W到的知識(shí)，大腦是我們體內(nèi)耗糖最厲害的器官。（當(dāng)時(shí)覺得也非常對(duì)，猛學(xué)習(xí)的每一天都特別餓）大腦活動(dòng)需要非常多的能量，長(zhǎng)期以來，我們都認(rèn)為葡萄糖是供給神經(jīng)元的主要能量來源，因?yàn)樯窠?jīng)元本身儲(chǔ)存脂質(zhì)的能力有限，在健康神經(jīng)元中幾乎觀察不到脂滴（LD）的存在。

但這個(gè)觀點(diǎn)在今天要被改變了。

威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院科研團(tuán)隊(duì)在《自然·代謝》雜志發(fā)文，研究者們發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)同樣是神經(jīng)元的重要能量?jī)?chǔ)備，一種神經(jīng)元特異性的脂肪酶DDHD2介導(dǎo)了甘油三酯釋放脂肪酸、經(jīng)線粒體β氧化代謝產(chǎn)生ATP，支持神經(jīng)元突觸末梢的囊泡循環(huán)等活動(dòng)。

我們對(duì)神經(jīng)元的認(rèn)知，又要打開一扇新的大門了。

脂質(zhì)，特別是脂肪酸，也是組織細(xì)胞生命活動(dòng)的重要能量來源。甘油三酯是細(xì)胞脂質(zhì)儲(chǔ)備的主要形式。在細(xì)胞質(zhì)脂肪酶的作用下，甘油三酯可以被水解為游離脂肪酸，隨后轉(zhuǎn)化為脂肪酰輔酶A，通過脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白CPT1進(jìn)入線粒體，經(jīng)β氧化途徑產(chǎn)生ATP，為細(xì)胞活動(dòng)供能。

在大腦中，儲(chǔ)存并使用脂質(zhì)的細(xì)胞主要是星形膠質(zhì)細(xì)胞和，相比之下很少在神經(jīng)元中觀察到儲(chǔ)存脂質(zhì)的脂滴，所以一直以來科學(xué)家們都認(rèn)為神經(jīng)元主要通過葡萄糖代謝來滿足能量需要，可能不怎么使用脂質(zhì)。

但一種疾病的存在讓科學(xué)家們開始懷疑這個(gè)觀點(diǎn)。

常染色體隱形遺傳性痙攣性截癱（HSP）的亞型SPG54，主要由DDHD2基因突變導(dǎo)致，患者表現(xiàn)出認(rèn)知障礙、共濟(jì)失調(diào)等一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)問題。DDHD2是一種廣泛存在于大腦中的脂肪酶，該基因功能缺失會(huì)導(dǎo)致小鼠神經(jīng)元中的脂滴積累，在患者腦內(nèi)也能檢測(cè)到脂質(zhì)的累積。

由此來看，脂質(zhì)顯然在神經(jīng)元功能中存在一定的作用，而且與DDHD2功能有關(guān)。

研究者對(duì)小鼠大腦中的DDHD2進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)DDHD2在整個(gè)海馬體中都有表達(dá)，尤其在突觸末端信號(hào)明顯，與突觸前標(biāo)志物高度重合。尤其值得關(guān)注的是，DDHD2在神經(jīng)元中的表達(dá)量顯著高于星形膠質(zhì)細(xì)胞，可達(dá)后者的6倍以上。

部分DDHD2信號(hào)點(diǎn)與脂滴相鄰，分布常與線粒體和溶酶體緊密接觸。使用抑制劑抑制DDHD2功能，則會(huì)讓神經(jīng)元突觸末端大量積累脂滴。這越來越讓研究者懷疑，DDHD2深度參與了神經(jīng)元的脂質(zhì)代謝和能量調(diào)節(jié)。

研究者使用示蹤法追蹤了小鼠大腦中脂肪酸的去向，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元突觸中脂滴存儲(chǔ)的脂肪酸能夠在DDHD2調(diào)控下經(jīng)CPT1轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體，參與氧化代謝。這直接證實(shí)了神經(jīng)元同樣會(huì)使用脂質(zhì)作為能量來源。

在缺乏葡萄糖供能的情況下，脂質(zhì)就成了神經(jīng)元的主要能量來源。實(shí)驗(yàn)中研究者觀察到，耗盡葡萄糖后，神經(jīng)元仍舊能夠啟動(dòng)關(guān)鍵的備用燃料，通過脂肪酸產(chǎn)生足夠的ATP，維持神經(jīng)元的正常突觸活動(dòng)和囊泡循環(huán)。

以上結(jié)果表明，神經(jīng)元具有利用自身脂質(zhì)儲(chǔ)備維持功能的能力，揭示了突觸對(duì)能量來源的代償機(jī)制，為理解神經(jīng)系統(tǒng)在代謝壓力下的適應(yīng)性提供了重要線索。

不過研究者也在評(píng)論中指出，新發(fā)現(xiàn)帶來了很多新問題。神經(jīng)元自身脂質(zhì)儲(chǔ)量有限，它們?nèi)绾卧诟吣苄枨笙芦@取足夠脂肪酸？星形膠質(zhì)細(xì)胞是否在神經(jīng)活動(dòng)期間向神經(jīng)元轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)以支持突觸功能仍不明確。此外，ApoE4這一阿爾茨海默病相關(guān)基因型會(huì)削弱神經(jīng)元攝取長(zhǎng)鏈脂肪酸的能力，可能進(jìn)一步影響其代謝適應(yīng)性。

科學(xué)家們又有很多新的實(shí)驗(yàn)要做了。

參考資料：

[1]Kumar, M., Wu, Y., Knapp, J. et al. Triglycerides are an important fuel reserve for synapse function in the brain. Nat Metab (2025). https://doi.org/10.1038/s42255-025-01321-x

[2]Li, S., Sheng, ZH. Fuelling synapses via lipid metabolism. Nat Metab (2025). https://doi.org/10.1038/s42255-025-01306-w

本文作者丨代絲雨