因“冷門”被拒3年！中山大學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)表陰莖癌治療突破性進(jìn)展！改寫指南！

陰莖鱗狀細(xì)胞癌（PSCC）是一種罕見疾病，在發(fā)達(dá)國家的發(fā)病率約為每10萬男性中0.1-1例，但在非洲、亞洲和南美洲的部分地區(qū)，其在男性惡性腫瘤中的占比高達(dá)10%。中國陰莖癌發(fā)病率高于歐美國家，但低于部分南美、非洲地區(qū)，約為 0.5-2.5/10萬男性。

陰莖癌早期患者的5年生存率可達(dá)70%-80%，但是對于晚期患者來說，陰莖癌的預(yù)后情況非常不容樂觀：若發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，5年生存率降至27%；盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者5年生存率低于10%。

作為一個“小眾癌癥”，各大指南已有十多年沒有更新陰莖癌的一線治療方案。但是近期中山大學(xué)腫瘤防治中心的TNT方案（抗PD-1+抗EGFR+化療）治療陰莖癌的相關(guān)臨床Ⅱ期研究取得突破性成果，相關(guān)研究發(fā)表在國際權(quán)威期刊Cancer Cell上。

所謂TNT方案，具體指的是四個周期的特瑞普利單抗（Toripalimab，一種抗PD-1抗體）、尼妥珠單抗（Nimotuzumab，一種抗 EGFR 單抗）和基于紫杉醇（Taxol）的化療。

這項(xiàng)單臂、II 期臨床試驗(yàn)（NCT04475016）共納入了29位患者，中位年齡57歲（31-71歲），均為局部晚期，都伴有腹股溝或盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

對比現(xiàn)行指南的標(biāo)準(zhǔn)治療（TIP化療+鞏固手術(shù)），這項(xiàng)研究中接受TNT治療方案患者的病理完全緩解率（pCR）從10%提升至48.3%，客觀緩解率（ORR）從50%提升至82.8%，生存期顯著延長（中位OS>40個月）。

在全部29例患者中，TNT治療四個周期后的客觀緩解率為82.8%，完全緩解率和部分緩解率分別為為10.3%和72.4%。Kaplan-Meier分析得出的2年無進(jìn)展生存期率為65.5%，2年總生存期為72.4%。

進(jìn)一步的研究人員還分析了對于TNT治療響應(yīng)水平不同的患者的免疫學(xué)特征，應(yīng)答者PD-L1表達(dá)比例評分顯著高于非應(yīng)答者（p=0.019），PD-L1陽性表達(dá)患者無進(jìn)展生存期和總生存期增加。此外，基因組分析顯示，與TP53突變患者相比，TP53野生型（TP53-WT）患者無進(jìn)展生存期（PFS）呈現(xiàn)改善趨勢，TP53-WT患者的總生存期顯著優(yōu)于TP53-MUT患者。轉(zhuǎn)錄組分析顯示，與非完全緩解患者相比，部分緩解患者的CD8+ T細(xì)胞水平更高；而部分緩解/完全緩解患者相較于疾病進(jìn)展/穩(wěn)定患者，其總T細(xì)胞豐度、細(xì)胞毒性評分及B細(xì)胞水平顯著升高。

基于上述結(jié)果，研究人員確定PD-L1表達(dá)、TP53突變狀態(tài)和CD8+ T細(xì)胞密度為陰莖癌的潛在的生物預(yù)測標(biāo)記。

對比現(xiàn)行指南的標(biāo)準(zhǔn)治療（TIP化療+鞏固手術(shù)），TNT治理方案的病理完全緩解率提升近5倍，客觀緩解率提升65.6%，生存期也是成倍提升，這項(xiàng)方案展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性和可接受的毒性反應(yīng)。

雖然這項(xiàng)工作被評價(jià)為“陰莖癌治療領(lǐng)域近15年來最大的進(jìn)展之一”，也被認(rèn)為“一定會改寫現(xiàn)行指南”。

但是在文章的發(fā)表過程中遭受了很多波折，實(shí)際上，這項(xiàng)早在2022年便已完成的研究，卻實(shí)實(shí)在在地吃了3年“閉門羹”。曾有期刊主編表示研究很有價(jià)值，但領(lǐng)域太小眾了，可能會影響雜志的引用率，我因此會拒絕這篇文章。

除了研究冷門小眾之外，文章投稿過程中還有同行評議專家認(rèn)為三聯(lián)方案過于激進(jìn)，“兩兩聯(lián)合還沒有相關(guān)前瞻性研究，為何直接進(jìn)行三聯(lián)？”

但是在這篇文章的通訊作者韓輝看來，不能為了研究程序而給患者利益讓路?！叭绻诳菍?shù)據(jù)有疑問，我已經(jīng)做好了隨訪60個月的準(zhǔn)備。”他說，“只要我們的數(shù)據(jù)夠扎實(shí)，就一定能獲得認(rèn)可?！?/p>

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