CD8：結構、功能和免疫調節

前言：CD4和CD8是TCR的共受體，它們與TCR一起和MHC配體結合。其中，CD4在輔助T細胞表面表達，而CD8在細胞毒和抑制T細胞表面表達。

從分子層面看，CD4和CD8分別與MHC-II和I分子近膜端結合，TCR則結合MHC-II和I分子的遠膜端。

這一篇我們聊聊CD8分子的結構和功能。

共受體CD8是一種二聚體受體，由兩不同的亞基CD8α和β組成三種亞型：CD8αα同二聚體、CD8ββ同二聚體和CD8αβ異二聚體。

CD8αα和CD8αβ在結構上相似，但在功能上不同；CD8ββ的結構和生物功能目前存在爭議。

CD8αβ主要表達在幼稚細胞毒T細胞、成熟細胞毒T細胞、記憶T細胞、自然殺傷T細胞、黏膜相關不變T細胞和γδ T細胞表面。

CD8αα主要表達在上皮內T細胞、胸腺細胞、常規細胞毒T細胞、γδ T細胞、記憶T細胞、自然殺傷T細胞、粘膜相關不變T細胞和樹突細胞表面。

1、CD8的分子結構

CD8α和β鏈中分別有24和21個完全保守的殘基，這些保守位點對維持CD8的結構和功能具有重要的作用。

在胞外結構中的Cys殘基可以形成分子內二硫鍵，穩定CD8α和CD8β的Ig樣折疊。鉸鏈和跨膜結構中的Cys保守殘基，通過形成分子間二硫鍵，穩定CD8αα和CD8αβ二聚體。

此外，與MHC-I和Lck相互作用的幾個殘基、與跨膜結構定位和脂質膜相互作用的幾個殘基均是保守的。

CD8αβ和CD8αα胞外的N端球狀結構域非常相似：由11條β鏈和六個主要環組成Ig樣折疊。

同時它們用相似的結合模式與經典和非經典MHC-I 分子作用，并表現出相似的親和力。

2、結構和功能

CD8的胞外域（CD8α氨基酸22-135和CD8β的22-138）負責和MHC-I及相關分子結合，促進pMHC-TCR 復合物穩定。

CD8鉸鏈區（CD8α氨基酸136-182和CD8β氨基酸139-170）負責連接N端球狀結構和跨膜結構，在跨膜和胞外域通訊中發揮關鍵作用，最終影響CD8/MHC-I結合并通過Lck將信號傳遞到CD3的ITAMS。

CD8α和β鉸鏈序列都富含脯氨酸、蘇氨酸和絲氨酸氨基酸，但在一級序列、物理長度和糖基化模式上有所不同。

跨膜結構域（CD8α氨基酸183-203和CD8β氨基酸171-11）在胞內運輸到細胞表面及CD8同二聚體和異二聚體的組裝中起關鍵作用。

在跨膜結構域中包含一個近膜端Cys殘基，形成分子間二硫鍵以穩定CD8αα和CD8αβ二聚體。

CD8胞內區（CD8α氨基酸204-235和CD8β氨基酸192-210）在CD8作為的功能中起到重要作用：它有助于將CD8定位到含膜脂筏，同時將Lck和LAT募集到免疫突觸以促進TCR信號。

由于這些重要特征，CD8胞質尾有助于胸腺選擇和免疫細胞成熟。

CD8α和CD8β都在胞質尾被棕櫚酰化（在Cys殘基處共價加成棕櫚酸），這促進了CD8摻入免疫突觸中富集的脂筏。

CD8β含有比CD8α更多的棕櫚酰化位點，這可能導致脂筏中CD8αα同二聚體和CD8αβ異二聚體定位的差異，從而改變信號傳導效率。

CD8α（而非CD8β）的胞質尾包含Lck結合所需的近膜端CxC基序。因此原則上，CD8αα和CD8αβ可分別與兩個和一個Lck分子結合。

雖然CD8β不含Lck結合的CxC基序，但CD8β是Lck與CD8α結合和活性所必需，這可能由于其棕櫚酰化位點的作用和細胞膜募集。

CD8αα和CD8αβ的共受體功能有很大不同，這可能與MHC、Lck或LAT 相互作用的差異有關。

3、信號轉導

CD8與MHC-I的結合，起到穩定TCR-pMHC-I復合物的作用。

但高親和力TCR-pMHC-I（KD < 10 μM）可不需CD8就能導致T細胞的激活，低到中等親和力TCR-pMHC-I（KD > 30 μM）需要CD8的輔助來穩定TCR-pMHC-I復合物以增強識別穩定性、靈敏度和特異性。

隨后，CD8的胞質尾和淋巴細胞特異性蛋白酪氨酸激酶Lck結合并募集到TCR/CD3復合物中。

在這里，Lck磷酸化位于CD3γ、CD3δ、CD3ε和CD3ζ亞基胞質尾的免疫受體酪氨酸激活基序（ITAM），幫助啟動TCR信號傳導。

磷酸化的ITAM充當另一激酶ZAP-70的對接位點，ZAP-70磷酸化下游信號蛋白，用于激活T細胞（LAT）和SLP-76的接頭，最終導致細胞因子、顆粒酶和穿孔素向靶細胞釋放。

4、生物學功能

CD8，作為細胞共受體，主要作用是充當免疫反應共刺激劑，偶爾充當共抑制因子。，有助于抗原識別、免疫細胞成熟和免疫細胞信號傳導。

除在CD8+細胞毒T細胞信號傳導中的經典作用外，CD8還顯示出對T細胞發育/成熟、T細胞分化、各種非常規免疫細胞亞群中的免疫反應以及與B細胞介導的反應的串擾的貢獻。