武漢大學(xué)李姝/舒紅兵再取新進(jìn)展

細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白家族成員1（TIM-1，又稱HAVCR1/KIM-1）是一種跨膜糖蛋白，據(jù)報(bào)道可作為多種黃病毒（包括寨卡病毒）的進(jìn)入受體。TIM-1的翻譯后調(diào)控及其對(duì)寨卡病毒感染的影響尚不清楚。

2025年8月15 日，武漢大學(xué)李姝和舒紅兵共同通訊在Cell & Molecular Immunology在線發(fā)表題為“The membrane-associated ubiquitin ligases MARCH2 and MARCH3 target TIM-1 to limit Zika virus infection”的研究論文。該研究確定了膜相關(guān)環(huán)CH型指狀蛋白（MARCH）E3泛素連接酶家族成員MARCH2和MARCH3在生理?xiàng)l件下是TIM-1的關(guān)鍵負(fù)調(diào)控因子。

MARCH2和MARCH3與TIM-1結(jié)合，并分別介導(dǎo)其在K338和K346位點(diǎn)的K48連鎖多泛素化，從而導(dǎo)致隨后的蛋白酶體降解。雖然MARCH2或MARCH3的缺失會(huì)輕微增加TIM-1水平并增強(qiáng)寨卡病毒的傳染性，但MARCH2/3的雙敲除會(huì)產(chǎn)生更顯著的影響。 MARCH2/3 雙敲除可增強(qiáng)寨卡病毒在野生型細(xì)胞中的感染性，但不會(huì)增強(qiáng)TIM-1敲除細(xì)胞中的感染性；將TIM-1K338R/K346R 基因重建到TIM-1缺陷型細(xì)胞中，可使寨卡病毒的感染性增強(qiáng)，且程度高于重建野生型TIM-1的程度。敲除MARCH2或MARCH3基因可增強(qiáng)寨卡病毒在小鼠中的感染性和致病性，而雙敲除MARCH2/3基因則效果更顯著。這些結(jié)果表明，MARCH2和MARCH3靶向TIM-1進(jìn)行K48連接的多泛素化和蛋白酶體降解，從而作為冗余的宿主限制因子，限制寨卡病毒的感染和致病性。

寨卡病毒（ZIKV）是一種有包膜、不分節(jié)段的單鏈正義RNA病毒，屬于黃病毒屬。該屬還包括幾種重要的人類病原體，例如登革熱病毒、西尼羅河病毒、日本腦炎病毒和黃熱病病毒。寨卡病毒主要通過(guò)蚊子傳播，由于其快速的流行病蔓延能力以及在妊娠期間感染會(huì)導(dǎo)致先天性畸形，已成為全球重大健康威脅。目前，尚無(wú)已獲批準(zhǔn)的疫苗或特效抗病毒療法，這限制了寨卡病毒感染的治療選擇。因此，寨卡病毒一直被世界衛(wèi)生組織（WHO）列為公共衛(wèi)生緊急事件的研發(fā)重點(diǎn)。

T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白家族成員-1（TIM-1，也稱為HAVCR1/KIM-1）是一種跨膜糖蛋白，屬于T細(xì)胞免疫球蛋白和黏蛋白結(jié)構(gòu)域家族。從結(jié)構(gòu)上講，TIM-1 包括免疫球蛋白可變區(qū) Ig 樣 (Ig V) 結(jié)構(gòu)域、粘蛋白結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域。人類 TIM-1 主要在免疫細(xì)胞類型中表達(dá)，在細(xì)胞增殖和凋亡小體的吞噬中發(fā)揮作用。TIM-1 在腎臟中表達(dá)，在受損的腎小管中上調(diào)。最近的研究表明，TIM-1 可以作為 B 細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)發(fā)揮抗腫瘤作用。重要的是，TIM-1 已被確定為幾種病毒的受體或輔助因子，包括寨卡病毒、扎伊爾埃博拉病毒和甲型肝炎病毒。研究表明，滋養(yǎng)細(xì)胞中 TIM-1 的缺乏會(huì)限制寨卡病毒的母胎傳播，并減輕寨卡病毒引起的胎盤和胎兒畸形。 TIM-1 缺乏可降低寨卡病毒的神經(jīng)侵襲，凸顯其在預(yù)防腦部感染中的作用。這些研究表明，針對(duì)寨卡病毒-TIM-1 相互作用代表了一種有前途的臨床治療策略，可用于預(yù)防圍產(chǎn)期寨卡病毒傳播和相關(guān)的先天性異常。最近的研究表明，TIM 家族蛋白通過(guò)與病毒相關(guān)磷脂酰絲氨酸 (PS) 相互作用促進(jìn)各種病毒的進(jìn)入，強(qiáng)調(diào)了 TIM 蛋白在病毒感染中發(fā)揮的更廣泛作用。盡管已有充分證據(jù)表明 TIM-1 在各種生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，并作為多種病毒的受體或輔助因子，但它是否以及如何受到調(diào)控仍不清楚。

膜相關(guān)環(huán)CH型指狀蛋白（MARCH）是E3泛素連接酶的一個(gè)亞家族，除MARCH7和MARCH10外，其余9個(gè)家族成員均至少有一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，位于細(xì)胞質(zhì)膜或細(xì)胞器膜上。近期研究發(fā)現(xiàn)，MARCH7和MARCH10通過(guò)靶向特異性免疫受體、細(xì)胞器和信號(hào)分子，在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中起著重要作用。例如，研究表明MARCH3和MARCH8分別特異性靶向IL-1受體I和IL-1受體相關(guān)蛋白進(jìn)行多泛素化和降解，從而負(fù)向調(diào)控IL-1引發(fā)的炎癥反應(yīng)；MARCH3通過(guò)靶向IL-6受體抑制結(jié)腸炎相關(guān)致癌作用；MARCH2和MARCH3可重復(fù)下調(diào)IL-5Rα，抑制IL-5誘導(dǎo)的嗜酸性氣道炎癥。最近有研究表明，PD-L1/PD1軸的激活會(huì)誘導(dǎo)MARCH5，MARCH5靶向共同的γ鏈（γc）進(jìn)行K27連接的多泛素化和溶酶體降解，從而抑制γc家族細(xì)胞因子對(duì)T細(xì)胞的激活。此外，MARCH2已被證實(shí)是病毒感染的關(guān)鍵因子，尤其能夠以T細(xì)胞特異性方式抑制HIV-1感染。

在本研究中，作者鑒定出MARCH2和MARCH3，這兩個(gè)密切相關(guān)的MARCH蛋白構(gòu)成了MARCH E3泛素連接酶家族的一個(gè)亞家族，它們靶向TIM-1進(jìn)行K48連接的多泛素化和蛋白酶體降解。作者進(jìn)一步表明，MARCH2和MARCH3通過(guò)靶向TIM-1以冗余的方式負(fù)向調(diào)控寨卡病毒的傳染性。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，敲除MARCH2/3可增強(qiáng)小鼠寨卡病毒的傳染性和致病性。作者的研究表明，MARCH2 和 MARCH3 在生理?xiàng)l件下組成性地靶向 TIM-1 進(jìn)行多泛素化和降解，并充當(dāng)冗余宿主限制因子來(lái)抑制 ZIKV 感染和發(fā)病機(jī)制。

圖1 MARCH2 和 MARCH3 下調(diào) TIM-1 水平（圖源自Cell & Molecular Immunology ）

來(lái)源：iNature

編輯：吃一口小貓