它掌控了癌細胞的生死！瞄準這種蛋白，多項研究有望從根源擊殺腫瘤

編者按：細胞程序性死亡是個體生長發育、穩態維持與疾病調控的核心機制之一。BCL-2家族蛋白作為細胞生死決策的關鍵分子，通過精密調控凋亡與自噬，影響代謝、衰老乃至腫瘤發生。近年來，科學家以BCL-2家族蛋白為目標，從靶向抑制劑、PROTAC技術等多維度尋求更精準、安全的癌癥治療策略。長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發（D）到商業化生產（M）各個階段的需求，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力突破性療法加速研發進程、早日惠及患者。本文系統梳理了BCL-2家族蛋白的功能機制與靶向治療研究進展，并展望了未來方向。

決定細胞命運的蛋白家族

對個體來說，死亡意味著生命的終結。但在細胞世界里，死亡卻是保持生命健康運轉不可或缺的一環。多細胞生物的體內，每天都有大量細胞主動結束自己的生命，這個過程被稱為細胞程序性死亡。

這種主動誘導的死亡，包括細胞自噬與凋亡，對發育、穩態起到關鍵作用。例如，在胚胎發育時清除不需要的組織；清理受損或突變的細胞，避免無序生長；維持免疫系統的平衡，降低自身免疫風險。雖然這些過程各不相同，但它們有著共同的調控分子家族。BCL-2家族蛋白就是其中一類，它們會積極響應各類應激條件，并決定是否誘導凋亡。

圖片來源：123RF

BCL-2家族根據功能和結構特征，可分為抗凋亡蛋白、促凋亡多結構域蛋白和BH3-only蛋白。

其中，抗凋亡蛋白包括BCL-2、BCL-XL、MCL-1等，它們通過抑制線粒體外膜通透性，抑制細胞的凋亡；促凋亡多結構域蛋白（如BAX、BAK等）則可在激活后在線粒體外膜形成孔道，啟動凋亡；而BH3-only蛋白作為細胞應激的感應器，可通過與抗凋亡蛋白結合或直接激活BAX/BAK，推動凋亡進程。

BCL-2的多重調節功能

BCL-2家族蛋白在多種生理過程中發揮著關鍵作用，其中之一是參與營養感知和代謝調節。當營養缺乏時，BCL-2蛋白被磷酸化，自噬水平的提升使得細胞開始將衰老或受損的細胞器分解為營養成分，為細胞供能。此外，BCL-2的表達和活性隨年齡增長而下降，這會損害線粒體的功能，導致與年齡相關的病理特征加劇。

BCL-2家族蛋白還在癌癥進展中扮演著重要角色。在多種癌癥中，細胞為了逃避凋亡，常常通過遺傳或表觀遺傳機制增強抗凋亡蛋白的表達或功能。通過大規模篩選，研究人員發現，BCL-2、BCL-XL和MCL-1在多種癌癥中是維持癌細胞生存的關鍵基因。例如，慢性淋巴細胞白血病（CLL）對BCL-2高度依賴，而結直腸癌細胞則對BCL-XL表現出顯著依賴性。基于這些發現，BCL-2家族蛋白成為極具潛力的癌癥治療靶點。

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當下，一類癌癥治療策略是用小分子模擬BH3-only蛋白的結構。上文提到，BH3-only蛋白可與抗凋亡蛋白結合。而BH3結構域模擬物能夠競爭性結合抗凋亡蛋白的疏水口袋，釋放促凋亡蛋白來誘導癌細胞凋亡。科學家從本世紀初開始，一直在進行相關藥物的研發。經過一系列結構改造以提高口服生物利用度、減輕毒副作用后，首個BCL2選擇性抑制劑Venetoclax（ABT-199）誕生，它能模擬BH3的結構，與BCL-2蛋白結合，阻斷BCL-2與促凋亡蛋白的相互作用。

2016年，FDA批準Venetocla用于治療具有染色體17p缺失的復發/難治性CLL。隨后，這款藥物的適應癥也在不斷拓展。目前，Venetoclax聯合CD20抗體用于CLL一線治療，24個月無進展生存率高達88.2%；聯合低甲基化藥物Azacitidine治療老年急性髓系白血病（AML）患者，中位生存期延長至14.7個月，顯著優于傳統化療。

靶向BCL-2，更多抗癌療法在路上

不過，在長期廣泛使用中，Venetoclax的耐藥問題也逐漸顯現。耐藥機制主要包括

BCL-2

比如，一項近期研究就針對MCL-1靶點獲得了新突破。MCL-1的BH3結合溝槽較淺，難以與小分子結合，因此針對MCL-1的抑制劑設計難度更大。而該研究通過結構導向藥物設計（SBDD） 和大環化策略，成功開發出一系列高活性、高選擇性的MCL-1抑制劑。其中最具代表性的化合物對MCL-1的抑制活性達到皮摩爾級別，并且具有良好的溶解性，適合靜脈注射。這款化合物幾乎不會與BCL-2、BCL-XL等蛋白結合，因此能避免血小板毒性等副作用。

在多種血液腫瘤細胞系中，該化合物表現出強烈的促凋亡活性。在小鼠腫瘤模型中，單次靜脈注射即可引起腫瘤顯著縮小甚至完全消退，效果可持續數周。論文信息顯示，藥明康德為該研究提供了賦能。

PROTAC?技術助力未來療法

除了小分子抑制劑，科學家們還在持續探索其他的低毒副作用策略。其中，PROTAC?技術的發展為BCL-2靶向治療提供了新思路。這類新型分子一端與靶蛋白結合，另一端與E3泛素連接酶結合，誘導泛素連接酶給靶蛋白打上泛素“標簽”，標記它們被送入蛋白酶體降解。

由Dialectic Pharmaceuticals 設計，具有PROTAC?作用機制的分子DT2216，一端攜帶了靶向BCL-2成分，另一端則可以介導VHL連接酶，誘導泛素化降解。在多種腫瘤模型中，DT2216單藥即可克服抗腫瘤藥物吉西他濱的耐藥，且未引起骨髓或心臟毒性。目前，研究者正在開展1期臨床試驗，在復發/難治性血液及實體瘤患者中評估安全性和有效性。

還有其他數種基于PROTAC?機制的分子同樣處于研發階段，例如SIAIS361034, PZ15227 和XZ739。它們針對的是BCL-XL蛋白，借助不同長度或化學性質的連接分子調整分子的穩定性，從而實現更強的降解效率。

長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發（D）到商業化生產（M）各個階段的需求，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力突破性療法加速研發進程、早日惠及患者。

在PROTAC?技術領域，藥明康德在該技術剛剛起步時，就前瞻性地布局了相關能力和技術，搭建了集發現、合成、分析純化和測試等能力于一體的一體化賦能平臺，助力全球合作伙伴高效推進藥物從早期發現到臨床試驗階段。伴隨著新型靶向蛋白降解技術的持續涌現，藥明康德緊跟科學前沿，迅速構建相關技術平臺。

依托一體化研發平臺，藥明康德可系統賦能PROTAC?從結構驗證到分子機制解析、從DMPK評估到制劑優化全流程開發。公司構建了完善的研究體系，支持驗證三元復合物形成及泛素-蛋白酶體通路介導的靶點降解，并搭建了專門應對溶解性、吸收性與代謝穩定性挑戰的DMPK研究平臺，同時提供多樣化制劑方案，提升口服生物利用度。

BCL-2家族蛋白作為一類關鍵的調控節點，不僅能為細胞生死做出選擇，也為癌癥、神經退行性疾病等提供了新的干預思路。相信在未來，從基礎機制到臨床轉化，更多針對BCL-2家族的研究將不斷涌現，造福全球患者。

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