科學通報 | 胰島里的“神秘使者”: 核糖核酸酶4如何守護血糖健康

在人的身體里, 胰腺中的胰島β細胞通過分泌胰島素而扮演著“血糖調(diào)控師”的角色, 時刻維持著機體血糖水平的穩(wěn)定[1]. 浙江大學許正平團隊通過研究, 發(fā)現(xiàn)一個促進胰島β細胞增殖、調(diào)控血糖穩(wěn)定的內(nèi)源性因子——核糖核酸酶4 (ribonuclease 4, Rnase4).

胰島好比一座精密運轉(zhuǎn)的“微型城市”, 由α、β、δ和PP細胞等多種功能細胞構成. 它們分工協(xié)作, 共同維持著人體多種代謝的動態(tài)平衡. 其中, β細胞承擔著分泌胰島素的關鍵職能, 是機體維系血糖穩(wěn)態(tài)的核心調(diào)控中樞[2]. 如果β細胞數(shù)量減少或功能受損, 胰島素分泌不足, 整個血糖調(diào)節(jié)系統(tǒng)就會陷入紊亂, 可能引發(fā)糖尿病等代謝性疾病[3].

在過去的研究中, 科學家們一直在尋找能夠促進β細胞增殖的“神秘力量”. 盡管胰島素、骨保護素、血清素、肝素結合表皮生長因子等多種生長因子和激素被證明具有促進作用, 但它們主要來自肝臟、腸道等胰腺外器官, 且多數(shù)只在胰島素抵抗或者受孕等特殊生理狀態(tài)下發(fā)揮作用[4]. 換句話說, 科學家們還沒有發(fā)現(xiàn)一種在胰腺中表達且正常生理狀態(tài)下促進β細胞增殖的內(nèi)源性調(diào)控因子. 作為胰腺核糖核酸酶A超家族的一員, Rnase4雖在胰腺中富集[5], 卻長期“隱藏”于科研迷霧中, 相對為人所知的功能僅涉及血管生成、抗菌等方面, 其在胰腺中的作用一直未被認識.

近期, 許正平團隊通過系統(tǒng)研究[6], 發(fā)現(xiàn)Rnase4主要分布于胰島的β細胞內(nèi), 且其表達水平的變化與胰島擴張過程高度吻合. 基因敲除小鼠實驗顯示, Rnase4缺失雖不影響小鼠的基礎指標, 但卻使它們的胰島明顯縮小, 其背后的原因是β細胞數(shù)量顯著減少. 進一步的實驗證實, 這種現(xiàn)象源于Rnase4缺失引起的β細胞增殖能力顯著下降. 通過深入的機制解析, 研究人員發(fā)現(xiàn)Rnase4能夠通過與細胞膜表面的受體絡氨酸激酶家族成員Axl結合, 從而激活了β細胞中一條控制細胞增殖的關鍵信號通路, 即PI3K/Akt/FoxO1/Pdx1信號通路, 在胰島發(fā)育關鍵階段按下細胞增殖的“啟動鍵”. 這里, Rnase4與受體Axl的結合激活了PI3K (即磷脂酰肌醇3激酶), 進而激活Akt (即蛋白激酶B), 導致FoxO1(即叉頭框蛋白O1)磷酸化, 引發(fā)其從細胞核到細胞質(zhì)的轉(zhuǎn)位; 這一轉(zhuǎn)位使得Pdx1(即胰腺和十二指腸同源盒因子1)能夠進入細胞核, 促進了細胞增殖相關基因的表達和細胞增殖. 由于β細胞的主要作用是分泌胰島素調(diào)節(jié)血糖, 因此當Rnase4缺乏時, 小鼠體內(nèi)胰島素水平明顯下降, 血糖調(diào)控也隨之紊亂. 值得關注的是, 通過補充外源性Rnase4, 小鼠的胰島與血糖指標均恢復至正常水平. 更令人振奮的是, 在多種β細胞受損模型中, 補充Rnase4均可展現(xiàn)優(yōu)異的修復能力, 不僅促進β細胞再生, 還能顯著改善血糖平衡(圖1).

圖1 Rnase4通過Axl-PI3K/Akt/FoxO1/Pdx1信號通路調(diào)控胰島β細胞增殖及血糖穩(wěn)態(tài)

這一研究成果不僅具有重要的科學意義, 而且有潛在的臨床轉(zhuǎn)化價值. 傳統(tǒng)的胰島素替代療法可暫時控制血糖, 卻難以從根源上修復受損的β細胞; 而Rnase4作為β細胞內(nèi)源性促增殖因子的發(fā)現(xiàn), 為糖尿病治療開拓了全新的思路. 未來, 研究者或許可以借助納米運送載體, 將Rnase4定向補充到胰島, 或借助RNA治療技術在β細胞中實現(xiàn)內(nèi)源性表達, 從而有效促進細胞再生. 這些新方法有望給糖尿病等代謝性疾病的治療帶來全新希望, 我們期待后續(xù)研究能讓這位胰島中的“神秘使者”發(fā)揮更大作用.

參考文獻

[1] Campbell J E, Newgard C B. Mechanisms controlling pancreatic islet cell function in insulin secretion . Nat Rev Mol Cell Biol , 2021 , 22: 142 -158

[2] Hrovatin K, Bastidas-Ponce A, Bakhti M, et al. Delineating mouse β-cell identity during lifetime and in diabetes with a single cell atlas . Nat Metab , 2023 , 5: 1615 -1637

[3] Mizukami H. Pathological evaluation of the pathogenesis of diabetes mellitus and diabetic peripheral neuropathy . Pathol Int , 2024 , 74: 438 -453

[4] Shirakawa J. Signaling pathways that regulate adaptive β-cell proliferation for the treatment of diabetes . J Diabetes Invest , 2023 , 14: 735 -740

[5] Hofsteenge J, Vicentini A, Zelenko O. Ribonuclease 4, an evolutionarily highly conserved member of the superfamily . Cell Mol Life Sci , 1998 , 54: 804 -810

[6] Chen M, Liu Y, Sun J, et al. Ribonuclease 4 is a pancreatic endogenous β cell proliferation factor . Sci Bull , 2025

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