中國學者一作Cell論文：僅用活細胞當“生物墨水”，“打印”出會跳動的心臟等器官組織，促進組織再生

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

3D 生物打印是一種三維生物制造技術，用于精確地排列細胞和含細胞生物材料（生物墨水），以構建具有所需功能的立體生物組織。通常，生物墨水依靠水凝膠基質(zhì)在生物打印之前、期間或之后穩(wěn)定并交聯(lián)構建體。盡管此類方法推進了仿生學的發(fā)展，但其難以實現(xiàn)體內(nèi)細胞的高密度，且大量水凝膠成分可能會阻礙細胞間相互作用，導致表型喪失并降低組織功能。

近年來，無支架的 3D 生物打印技術被提出以解決細胞密度問題，但這類方法通常依賴于擠出式生物打印，難以無法達到復雜組織所需的分辨率和復雜度。

2025 年 12 月 8 日，哈佛醫(yī)學院張宇教授團隊在國際大獎學術期刊Cell上發(fā)表了題為：Biomaterial-minimalistic photoactivated bioprintingof cell-dense tissues 的研究論文。王冕（現(xiàn)為同濟大學研究員）、李婉露（現(xiàn)為上海交通大學助理教授）、郝晉（現(xiàn)為上海交通大學助理研究員）、蔡玲為論文共同第一作者。

該研究開發(fā)了一種去材料化、無支架的高細胞密度生物墨水（Cell-dense bioink，CLINK），將高密度的活細胞本身通過化學修飾（丙烯酸酯鍵修飾）改造為可以直接進行 3D 打印的“生物墨水”，直接打印出與真實器官一樣致密、復雜的功能性活體組織。

CLINK技術代表了一種全新的生物打印思路，從“用材料承載細胞”轉向“讓細胞自己成為材料”，為解決組織工程中細胞密度和功能模擬的難題提供了突破性方案，有望徹底改變組織工程和再生醫(yī)學的現(xiàn)有格局。

傳統(tǒng)瓶頸：細胞密度不足，“腳手架”喧賓奪主

要理解這項突破的意義，我們首先要了解傳統(tǒng) 3D 生物打印的痛點。

傳統(tǒng)的 3D 生物打印，通常需要將細胞混合在“水凝膠”材料中，這種像果凍一樣的材料，起到支撐和固定細胞結構的“腳手架”作用。然而，這種方法存在兩大核心局限——

細胞密度太低：真實的人體組織，例如肝臟、心臟，其細胞密度極高（可高達每毫升 1 億至 10 億個細胞）。而水凝膠會極大地稀釋細胞，導致細胞密度往往比真實器官低一兩個數(shù)量級，這樣就造成打印出的組織過于“水”，無法模擬真實的細胞間相互作用。

生物材料干擾：大量的水凝膠“腳手架”會物理阻隔細胞之間的直接交流，影響它們發(fā)揮正常功能，甚至可能導致細胞失去其特性。

技術核心：細胞化身“墨水”，快速構建超密組織

那么，這項研究是如何解決這一世界性難題的呢？他們的方法簡單而巧妙——繞開生物材料，讓細胞自己成為構建結構的“磚塊”。

研究團隊開發(fā)了一種名為OMHA（氧化并甲基丙烯?；耐该髻|(zhì)酸）的特殊“連接分子”。這種分子可以像“魔術貼”一樣，一端快速粘在細胞膜表面，另一端在特定光線（數(shù)字光處理，DLP）照射下，能與相鄰細胞膜上的“魔術貼”牢牢結合。

整個過程如下：

• 細胞“穿外衣”：將活細胞與 OMHA 連接分子混合，分子會迅速修飾在細胞表面。

• 快速“打印”：將這杯純細胞“墨水”（即CLINK）放入 DLP 打印機。打印機將設計好的組織模型（例如肝小葉、神經(jīng)回路）的每一層圖案用光投射到細胞懸浮液表面。

• 精準固化：被光照射到的細胞，其表面的“魔術貼”瞬間連接，形成一層致密的細胞薄片。

• 層層堆疊：平臺下降，下一層細胞被同樣固化，并與上一層結合。如此重復，一個結構復雜、細胞密度接近生理水平的 3D 組織就在幾分鐘內(nèi)誕生了。

最關鍵的是，這種方法打印出的組織，細胞密度可以達到驚人的每毫升 10 億（109/ml）個，幾乎就是純細胞，最大限度地還原了體內(nèi)真實的微環(huán)境。

驚艷成果：打印“迷你心臟”、神經(jīng)回路、肝臟，促進傷口再生

研究團隊進一步展示了 CLINK 技術強大的應用潛力，成功打印了多種功能性的高密度器官組織模型。

1、會跳動的“迷你心臟”

研究團隊用人類干細胞來源的心肌細胞，打印出了具有空腔結構的“心腔”。令人振奮的是，這些“迷你心臟”在培養(yǎng)兩天后就開始自發(fā)地、同步地節(jié)律性收縮，并且能持續(xù)跳動至少一周以上，其鈣信號活動與真實心肌細胞類似，顯示出強大的生理功能。

2、功能性神經(jīng)回路

大腦的功能依賴于精密的神經(jīng)連接。研究團隊分別打印了來自大腦的皮層神經(jīng)元和來自脊髓的運動神經(jīng)元，并將它們排列在特定區(qū)域。一周后，兩個區(qū)域的神經(jīng)元竟然伸出了長長的軸突，成功地“連接”到了一起，形成了功能性的神經(jīng)回路。通過光遺傳學刺激一方，可以在另一方記錄到電信號響應，證明了神經(jīng)網(wǎng)絡的成功構建。

3、仿生肝臟

研究團隊還打印了模擬肝小葉結構的肝臟組織，其細胞密度遠超傳統(tǒng)方法，表現(xiàn)出更強的肝臟特異性功能（例如分泌白蛋白）。將其植入小鼠體內(nèi)后，能很好地整合并促進血管生成。

4、促進組織再生

在皮膚創(chuàng)傷模型中，用 CLINK 技術打印的間充質(zhì)干細胞/內(nèi)皮細胞移植物，顯著加速了小鼠全層皮膚傷口的愈合和再生，包括促進上皮再生、新生血管形成甚至毛囊再生，效果遠優(yōu)于傳統(tǒng)的水凝膠載體。

未來展望：再生醫(yī)學與疾病建模的新紀元

這項去材料化的“純細胞”3D 生物打印技術，標志著我們向按需制造個性化功能器官的終極目標邁出了關鍵一步。

用于藥物篩選：可以快速、批量地打印出高度模擬人體器官的疾病模型，用于更精準、高效的藥物測試和毒性評估，減少對動物實驗的依賴。

用于再生醫(yī)學：未來或可取自患者自身的細胞，打印出無需外來支架、無免疫排斥風險的“活體補丁”，用于修復受損的心肌、皮膚、神經(jīng)等。

用于基礎研究：為科學家們研究人類發(fā)育、疾病機制提供了前所未有的強大工具。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01308-X