上海
阿爾茨海默病（AD）是全球老齡化社會(huì)面臨的重大健康挑戰(zhàn)。近年來(lái)，雖然抗淀粉樣蛋白抗體等療法相繼獲批，但其療效和安全性仍存在局限，這促使科學(xué)界不斷探尋更有效的AD干預(yù)策略。
隨著疾病機(jī)制研究的深入，小膠質(zhì)細(xì)胞作為腦內(nèi)常駐免疫細(xì)胞，被認(rèn)為是參與AD發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵角色。值得注意的是，遺傳學(xué)研究顯示，多個(gè)AD風(fēng)險(xiǎn)基因的功能最終均指向小膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)一步凸顯其在AD病理過(guò)程中的關(guān)鍵地位。
圖片來(lái)源：123RF
在諸多AD相關(guān)基因中，
PILRA格外引人關(guān)注。PILRA是一種主要在小膠質(zhì)細(xì)胞、單核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞等髓系細(xì)胞表面表達(dá)的免疫球蛋白受體，其通過(guò)免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）傳遞信號(hào)。既往研究提示PILRAG78R基因變異具有保護(hù)作用，可顯著降低ApoE4攜帶者的AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并在健康百歲老人群體中大量出現(xiàn)。然而，該變異具體通過(guò)何種機(jī)制發(fā)揮保護(hù)作用，迄今仍未闡明。
近期，一項(xiàng)發(fā)表于《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（
Science Translational Medicine） 的研究為揭示這一機(jī)制提供了重要線索。來(lái)自加州大學(xué)爾灣分校與Denali Therapeutics的研究團(tuán)隊(duì)，利用人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來(lái)源的小膠質(zhì)細(xì)胞（iMG）以及AD小鼠模型，系統(tǒng)研究了PILRA的生物學(xué)功能及其在AD病理中的作用。
研究人員首先在iMG中敲除PILRA，發(fā)現(xiàn)這一操作能夠逆轉(zhuǎn)由ApoE4引發(fā)的免疫代謝缺陷。缺失
PILRA的小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出更為健康的代謝狀態(tài)，包括更強(qiáng)的脂質(zhì)儲(chǔ)存能力、優(yōu)化的線粒體生物能量學(xué)以及更高的抗氧化活性，從而更有效地抵御脂毒性壓力。
除代謝改善外，
PILRA敲除還顯著增強(qiáng)了小膠質(zhì)細(xì)胞的功能：這些細(xì)胞的趨化能力明顯提升，同時(shí)炎癥反應(yīng)顯著減輕，整體呈現(xiàn)出更有利于維持腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)的表型。機(jī)制上，研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)PPAR與STAT1/3信號(hào)通路參與了PILRA依賴性小膠質(zhì)細(xì)胞功能調(diào)控，為理解PILRA信號(hào)提供了更具體的機(jī)制基礎(chǔ)。
不僅如此，上述細(xì)胞層面的改變?cè)趧?dòng)物模型中也得到了驗(yàn)證。當(dāng)研究者將PILRA敲除的人源小膠質(zhì)細(xì)胞移植至AD小鼠后，小鼠腦內(nèi)的淀粉樣蛋白病理明顯減輕，突觸標(biāo)志物的水平也有所恢復(fù)。這表明，調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞中的PILRA通路不僅能改善細(xì)胞狀態(tài)，還可能直接影響AD的核心病理進(jìn)程。研究團(tuán)隊(duì)還開(kāi)發(fā)出了一種能高親和力阻斷PILRA與配體結(jié)合的抗體，該抗體在iMG中成功重現(xiàn)了PILRA敲除后的關(guān)鍵表型，進(jìn)一步支持了PILRA作為藥物治療靶點(diǎn)的潛力。
綜上所述，該研究不僅揭示了
PILRA變異如何降低
ApoE4攜帶者的AD風(fēng)險(xiǎn)的潛在機(jī)制，也為未來(lái)的AD治療策略提供了新方向。在現(xiàn)有以淀粉樣蛋白為靶點(diǎn)的藥物體系之外，通過(guò)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞功能、尤其是針對(duì)PILRA通路進(jìn)行干預(yù)，有望為阿爾茨海默病的治療開(kāi)辟新的途徑。
參考資料：
[1] Tanya N. Weerakkody et al. ,Loss of PILRA promotes microglial immunometabolism to reduce amyloid pathology in cell and mouse models of Alzheimer’s disease.Sci. Transl.
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