ADC藥物，有挑戰才有“新手”的機遇 ！

前言：自2000年第一款ADC藥物Mylotarg?（Gemtuzamab Ozogamicin）獲批來，ADC藥物數量呈爆發式增長，目前有14種ADC獲批上市，上百種 ADC 藥物在臨床進行一系列腫瘤適應癥的試驗。

火歸火，好用歸好用，但是瑕不掩瑜，ADC 藥物的臨床開發及應用依然面臨著重大的挑戰！

誰能給出這些挑戰針對性的解決方案，誰就可能代表著 ADC 藥物未來更新迭代的方向。

01

腫瘤微環境的障礙

影響 ADC 療效的一個關鍵挑戰是腫瘤部位的遞送效率，據估計，在細胞內化前，只有0.1%的ADC總劑量被輸送到腫瘤部位，這個效率低的實在是可憐。

這歸因于ADC抗體分子量大（～150 kDa）、異腫瘤TAA表達的異質性及腫瘤微環境的物理和生物屏障。

這些屏障包括腫瘤微環境（TME）及結合位點屏障（BSB）對藥物施加的物理隔離，并與抗體親和力相關。

如，以非飽和水平給藥的高親和力抗體在瘤內的分布中表現出異質性。對 ADC 來說可通過將ADC與未偶聯的親本抗體共同給藥，讓親本抗體來飽和可用的結合位點克服BSB，這個對ADC毒性的影響也最小。

和抗血管生成的藥物聯合治療也被探索用于改善ADC 的瘤內分布。

也可以通過給藥途徑也改變ADC體內的PK/PD，瘤內和皮下給藥途徑已顯示出增強效力和減少劑量的前景。

然而，瘤內注射需侵入性手術、難在腫瘤邊緣內實現注射精度及對轉移性疾病的適用性有限。

皮下注射是抗體治療的首選給藥途徑，但在 ADC 上就不太好用了。頻繁注射部位反應阻礙了ADC臨床皮下注射應用，同時皮下給藥會排除某些有效載荷（如 MMAE）的使用。

02

耐藥非常難搞

跟其他抗腫瘤藥物一樣，接受 ADC 治療后患者也可能會出現耐藥。其機制和母本抗體、連接子組成和細胞毒性有效載荷有關。

首先，ADC 治療可能會下調和降低腫瘤抗原表達，導致抗體與抗原的結合減少，降低總體治療效果。同時腫瘤抗原表達的異質性也是 ADC耐藥的重大助力。

一些腫瘤抗原脫落到腫瘤微環境中，可以作為誘餌干擾ADC結合。

克服腫瘤抗原相關 ADC 耐藥性的策略包括設計靶向多種抗原的多特異性 ADC、抗體工程化（Fc 工程學）及將 ADC 與免疫檢查點抑制劑聯用以有效殺傷腫瘤細胞。

此外，大多 ADC 的小分子細胞毒性有效載荷，可在 TAA 表達水平低的腫瘤細胞中發揮旁觀者效應。

第二，由于內吞內化異常下調導致ADC內化受損， 也會限制 ADC 的細胞攝取，發生耐藥。

使用不可切割Linker的ADC依賴于抗體的內體降解和可切割連接子的溶酶體內降解來釋放有效載荷藥物。腫瘤細胞中溶酶體功能的改變會阻止有效載荷釋放，降低 ADC 的療效。

第三，外排和代謝重編程也會造成 ADC 耐藥。細胞毒載荷對外排轉運蛋白（p-糖蛋白，BCRP）敏感性，這些轉運蛋白在腫瘤細胞中組成型表達，因此能降低細胞毒性藥物的有效胞內水平。

除了外排，腫瘤細胞代謝的改變可能會導致細胞毒性有效載荷在發揮其治療作用前降解。

03

ADME的研究忒不容易

吸收、分布、代謝、排泄（ADME），ADC 的PK特征是其臨床安全性和有效性的關鍵決定因素。

母體抗體對 ADC 藥物PK 的影響非常大，包括延長的循環半衰期、低分布容積、蛋白水解分解代謝和緩慢的清除。

盡管有一定優勢，但ADC的開發從 PK 角度仍面臨分子異質性的巨大挑戰。

ADC由兩個不同藥理學部分組成——抗體和細胞毒性藥物——需分別對這兩種成分及ADC整體的PK特征進行評估。

不同 DAR 或偶聯位點的不均勻性導致藥物載量分布變化，Linker 的化學特性（穩定性和釋放速率）等都可顯著改變 ADC PK 特性。

研究表明，具有高DAR的 ADC，如 DAR = 8，表現出快速血漿清除，顯著改變ADC的PK特征。這主要是高DAR的疏水性和聚集傾向的增加，促進了加速清除。相比下，低 DAR ADC往往具有更長的循環時間和更有利的 PK 特性。

這些數據表明了 DAR 會影響 ADC 的 PK，因此合理設計DAR是優化治療指數的重要路徑。

ADC 的低瘤內積累是 ADC 面臨的藥代動力學瓶頸，限制了到達靶位點的有效載荷量。使用放射性標記ADC的圖像引導生物分布研究證實，腫瘤積累水平約為總給藥劑量的0.1%，大部分ADC被肝臟和脾臟隔離。

這些發現說明需要通過藥物設計實現腫瘤穿透，這包括改善遞送、有效載荷、Linker設計和 DAR 優化。

ADC的母體抗體可以和FcRn結合，多達約65%的FcRn結合ADC會進行回收。鑒于 FcRn 在改變 ADC PK 中的作用，需要有足夠的研究來評估在制劑和生理相關條件下 FcRn 與 ADC 結合的影響。

當抗體與具有不同化學成分的有效載荷偶聯時，抗體的理化性質會發生變化，也會影響ADC和FcRn的結合，及整體藥代動力學特征。因此，在早期開發過程中也要評估DAR對FcRn相互作用的影響。

ADC 的消除途徑包括通過分解代謝或基于蛋白水解的降解對 ADC 進行解偶聯和降解，這可能發生在溶酶體區室內的循環和/或細胞內。

ADC 通過內吞途徑內化并通過溶酶體運輸?？贵w部分的分解代謝導致抗體片段的形成。

ADC的細胞毒性藥物部分形成分解代謝物，分解代謝物可能擴散到鄰近細胞（旁觀者效應），隨后通過細胞色素P450酶（cytochrome P450 enzymes， CYP）代謝或被轉運蛋白（例如p-糖蛋白）流出，用于腎臟和膽道排泄。

總體言，ADC 的 PK 特性主要由母體抗體驅動，而毒理學特征則由Linker的選擇和細胞毒性有效載荷的藥理學決定。

分析 ADC 消除途徑對于了解劑量限制性毒性的途徑和設計適當的劑量方案至關重要。

04

藥物的毒性不容忽視

首先是免疫原性。大多數 ADC 都包含人源化或人抗體和小分子藥物，它們的半抗原樣結構相對于單克隆抗體增加了免疫原性的潛力。

抗藥抗體（ADA）的表位可針對ADC結構的各個結構域，包括表位、Linker、小分子）。

其中，由于ADC-ADA免疫復合物被非免疫細胞內化，從而產生脫靶毒性，因此針對細胞毒性有效載荷形成的ADA尤其值得關注。

在 ADC 設計過程中，必須對各種 ADC 進行免疫原性風險評估，以減輕 ADA 反應中出現的潛在不良事件。

除了免疫原性外，ADC 藥物還具有藥物自身特點的毒副作用。收款上市藥物Gembtuzamab ozogamicin （Mylotarg?）最初用于急性髓細胞白血病，隨后因靜脈閉塞性疾病的報道而于 2010 年退出全球市場。

有幾個因素會影響 ADC 給藥相關的不良事件。這些包括與（i）細胞毒性有效載荷、（ii）Linker（iii） Fc 介導的 ADC 內化相關的毒性。

循環中細胞毒性有效載荷的過早釋放會導致小分子細胞毒性有效載荷的脫靶毒性事件。此外，抗體Fc可能與組織中表達的細胞表面FcγR相互作用，導致其內化和抗體誘導的毒性。

05

劑量的設計非常難

合理劑量方案設計，對ADC藥物產品設計和劑量限制性毒性的解決提供了關鍵手段。

ADC 自身結構的特殊性，在臨床給藥的挑戰是由全身毒性導致的治療窗口的狹窄。因此，給藥方案設計是一個復雜的過程，需仔細優化，同時最大限度地減少 3/4 級毒性相關不良事件的發生。

FDA建議在開發早期測試各種劑量水平，以確定ADC暴露、其活性成分以及整體安全性和有效性之間的關系。

在開發后期，可以根據早期臨床試驗建立的暴露 -反應關系來完善給藥策略，并根據患者亞型進行分層。同時還要結合臨床（患者）和非臨床（產品）參數、藥效學生物標志物反應、暴露-反應關系和靶點參與數據。

總之，誰的產品治療指數更優，誰能在未來贏得市場。

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