林根教授：RET融合肺癌的科學應對與策略優選 | 直播回顧

整理者：雨過天晴

審核人：鷹版

作為肺癌的明確致癌驅動基因之一，RET融合在肺癌中雖然相對罕見，但卻直接關系到患者的后續治療方案選擇。過去，RET融合患者主要依賴化療。如今，治療格局已煥然一新，在傳統治療基礎上，靶向藥物及免疫治療等創新手段得到廣泛應用，為患者提供了更多、更優的個體化選擇。面對這些進展，如何科學理解并做出明智的決策至關重要。

在這篇文章中，小愛提煉了首都醫科大學附屬北京胸科醫院林根教授于9月24日在“RET融合肺癌的科學應對與策略優選”直播中的精華內容，助力患者及家屬們系統了解RET融合肺癌，掌握最新的治療策略，從而科學抗癌、少走彎路。

共性問題科普

問：目前已有哪些針對RET融合的靶向藥物？與EGFR、ALK、MET等靶點相比，RET靶向藥物的療效如何？還有哪些新一代藥物在研？

林根教授：目前針對RET融合的靶向藥物開發數量并不多，若按時間節點劃分，可分為早期、現在和未來三個階段的藥物。

早期階段的RET靶向藥物多為多激酶抑制劑，常見藥物包括卡博替尼、凡德他尼等。這類藥物作用靶點廣泛，缺乏特異性，針對RET重排的療效較低，有效率通常不超過20%，且毒性較大，臨床應用中常需進行劑量調整。

現在階段的RET重排抑制劑主要有兩種，一種曾用研發代碼為LOXO-292，即塞普替尼；另一種曾用研發代碼為BLU-667，即普拉替尼。在臨床研究期間，這兩種藥物的研發代碼被廣泛使用，業內人士對其較為熟悉。這兩種藥物針對RET融合的療效十分顯著，初始治療有效率可高達80%左右，意味著約80%的患者用藥后，腫塊體積能縮小一半以上。同時，藥物對疾病的控制時間也較長，中位無疾病進展時間可達10幾個月至20多個月。所謂中位無疾病進展時間，是指在100名用藥患者中，按疾病控制時間（即從用藥到出現耐藥的時間）從短到長排序，處于第50位患者的疾病控制時間。從現有數據來看，塞普替尼的療效似乎略優于普拉替尼，但目前尚無兩種藥物的頭對頭臨床研究數據支撐這一結論。不過，這兩種藥物的耐受性均表現較好。需要補充的是，近年來包括靶向藥物、免疫治療藥物在內的抗腫瘤藥物研發速度大幅加快，患者應對疾病保持信心，因為新藥物往往在一兩年內就可能進入臨床視野。

未來階段，針對RET重排的新一代靶向藥物研發活躍，目前在研的二代藥物已達四五個之多。這些在研藥物的主要研發方向是克服一代RET靶向藥物（如普拉替尼、塞普替尼）的耐藥問題，由于多數藥物仍處于研發階段。部分在研藥物具有明確的作用優勢，例如部分藥物對溶劑前沿突變有效，部分藥物則對特定耐藥基因突變有效，相關研究正在推進中，但目前這些藥物均未正式上市。

問：RET融合還存在很多的“融合伴侶”，如KIF5B、CCDC6、NCOA4等，不同的融合伴侶對靶向藥物的敏感程度或預后是否存在差異？

林根教授：不同RET融合伴侶對靶向藥物的敏感程度及預后差異不大。其中，KIF5B和CCDC6是RET融合中較為常見的基因亞型，盡管KIF5B融合的出現頻率相對更高，但目前尚無大規模臨床數據表明這兩種融合亞型在藥物敏感性或預后上存在顯著區別。因此，臨床上若檢測出這兩種融合突變，均可以將RET重排靶向藥物作為一線治療選擇。

需要特別說明的是，臨床中存在一類特殊情況：部分患者（尤其是不吸煙的女性患者）在初次檢測后，可能出現多個基因檢測結果為陰性的情況。此時，通常會建議患者重新進行檢測，核心原因在于二代測序技術的檢測原理不同，可能導致檢測結果存在差異。二代測序主要分為基于DNA建庫和基于RNA建庫兩大類，二者在融合基因檢測中的作用有明顯區別。

基于DNA建庫的二代測序存在兩方面局限。一方面，該技術檢測融合基因時，需覆蓋較大范圍的內含子區域或全基因區域，部分檢測公司可能為控制成本縮小檢測區域，導致部分融合基因位點被遺漏，進而出現假陰性結果；另一方面，即使通過該技術檢測到融合基因，也無法判斷其是否具有生物活性 ，即僅能確認DNA序列發生改變，卻無法知曉這種改變能否正常轉譯為具有功能的RNA和蛋白質。

而基于RNA建庫的二代測序可有效彌補上述不足，不僅能準確檢測出是否存在基因重排，還能判斷該重排是否具備生物活性。因此，針對RET融合或其他類型的基因重排檢測，建議患者咨詢專業醫生，由醫生根據具體情況判斷是否需要進一步完善必要的檢測，以確保檢測結果的準確性和臨床指導價值。

問：卡博替尼在RET融合肺癌領域，是否還有應用價值？其對RET融合的療效如何？

林根教授：從臨床定位來看，卡博替尼用于治療RET重排已基本處于醫學淘汰的地位，因為當前已有療效更優、副作用更輕的RET靶向藥物，這些藥物在療效上具有壓倒性優勢，能更好地滿足臨床治療需求。

卡博替尼作為多激酶抑制劑，存在靶點多、特異性不強的特點。通常情況下，藥物作用靶點越多，毒副反應發生的可能性和嚴重程度也越高。以劑量為例，卡博替尼常規60毫克的劑量已讓許多患者難以耐受，腎癌治療中有時會用到的80毫克劑量，即便減至40毫克，部分患者仍會出現明顯副作用，這也限制了其在RET融合治療中的常規應用。

不過，卡博替尼并非完全無臨床價值，在特定場景下仍有一定作用。比如針對骨轉移患者，或在部分患者接受多種靶向治療耐藥后，聯合使用卡博替尼可能會產生一定療效，這與其多激酶抑制劑的作用特點相關。例如，部分患者在使用EGFR、ALK等靶點的抑制劑后，可能出現下游通路活化導致的耐藥，且通過檢測難以明確具體耐藥原因，此時在原有藥物基礎上加用多激酶抑制劑（如卡博替尼）或下游通路抑制劑，或許能逆轉耐藥情況。但這類治療方案并非標準、規范化的診療手段，仍處于臨床研究階段，不能作為常規推薦。

可以將卡博替尼比作“雜牌軍”，它在特定情況下可能發揮作用，但有效比例不高，且需嚴格掌握使用時機和方法，不能隨意擴大應用范圍。近年來發現部分患者存在自行嘗試用藥的情況，這一行為存在較大風險，所有治療方案都必須在醫生指導下制定和實施，確保用藥安全與有效，避免因盲目用藥影響治療效果或引發嚴重不良反應。

問：對于EGFR突變的肺腺癌患者，如果存在PD-L1高表達，采用免疫治療的療效多會優于靶向治療。那么，PD-L1表達水平對RET融合患者的治療是否會產生影響？如果PD-L1高表達，是否可以選擇免疫治療？

林根教授：首先需明確，對于RET融合患者，無論PD-L1表達水平如何，一線治療應優先選擇RET抑制劑，而非免疫治療。核心原因在于，RET融合患者接受單藥免疫治療的療效普遍較差，這與EGFR突變患者中PD-L1高表達時免疫治療可能更優的情況完全不同。

目前，在現有知識范圍內，尚無明確臨床數據表明PD-L1表達水平會對RET融合患者的治療選擇產生影響。RET融合作為肺癌中的罕見靶點，相關研究數據相對有限，尚未有針對PD-L1表達與RET融合治療療效關聯性的明確結論，因此不能參考EGFR突變患者的治療邏輯來判斷RET融合患者的免疫治療價值。

此外，RET融合患者治療中還有一個重要特點：這類患者對化療高度敏感，化療也是重要且高效的治療手段，不應被忽視。有一項針對RET融合患者的隨機對照研究，將RET抑制劑與“化療±免疫”方案進行頭對頭對比，結果顯示雖然RET抑制劑療效更優，但化療方案的療效也超出預期，其中位無疾病進展時間（PFS）達到10幾個月。要知道，在普通肺癌患者的一線治療中，化療的中位PFS通常僅為五六個月，二者差距顯著。

這一數據提示，RET融合患者在靶向治療耐藥后，不應僅局限于尋找后續靶向藥物，而應重視化療的治療價值。化療仍是這類患者必不可少的高效手段，可作為重要的治療選擇之一。

問：哪些化療方案可供RET融合患者選擇？化療過程中，是否需要聯合免疫或抗血管藥物？

林根教授：目前可供RET融合患者選擇的化療方案包括培美曲塞聯合卡鉑、紫杉醇聯合卡鉑，其中臨床研究更傾向推薦培美曲塞聯合卡鉑方案。在針對RET融合患者的隨機對照研究中，對比了單純化療與化療聯合帕博利珠單抗（K藥）的療效，結果顯示兩種方案的療效無明顯差異。因此，若患者經濟能力有限，或不愿使用免疫治療藥物，選擇單純的兩藥化療方案即可。

問：對于部分具有手術機會的RET融合患者，在進行手術之后，是否可以采用RET抑制劑進行輔助鞏固治療？

林根教授：目前尚無標準答案。截至目前，RET融合患者的新輔助治療與輔助治療均處于臨床試驗階段，相關研究尚未得出結果。

不過，若患者處于Ⅱ期至ⅢA期，且愿意嘗試前沿治療方案，在RET靶向藥物副作用可控的前提下，個人認為這類輔助治療研究未來大概率會呈現陽性結果。這一推測基于過往靶向治療的經驗，例如EGFR-TKI類藥物奧希替尼用于輔助治療時，可降低患者至少50%的復發風險，針對ⅢA期患者甚至能降低 77%的風險；另一類ALK-TKI藥物也能使復發風險降低近80%。同時，RET 重排在晚期患者中的治療效果已得到驗證，療效十分顯著，且已有個案報道顯示，部分患者術前使用塞普替尼進行新輔助治療，病理評估達到完全緩解，腫瘤甚至完全消失。

當前有一項名為LIBRETTO-432的研究，正針對RET融合患者術后輔助靶向治療展開探索，但該研究進展較為緩慢，核心原因在于符合條件的樣本量難以招募。綜上，雖然目前RET融合患者術后輔助使用RET抑制劑缺乏明確證據支持，但對于愿意嘗試的患者而言，未來研究得出陽性結果的可能性較大，只是這類結果可能需要5至10年才能明確。

問：RET融合患者如果出現少量病灶進展，是否可以繼續使用RET抑制劑，并適當增加局部治療手段？

林根教授：這種方案在臨床中較為常用，但需結合具體情況分析。從臨床背景來看，該方案的應用最初源于“無藥可用”的無奈。在靶向治療發展初期，若一代靶向藥耐藥后，二代、三代藥物尚未問世，臨床便會選擇讓患者繼續服用原靶向藥，同時通過局部治療控制進展病灶，以最大化藥物的治療獲益，盡可能延長有效治療時間。

從腫瘤特性與患者獲益角度，該方案的合理性在于腫瘤具有異質性。部分病灶進展時，仍有部分腫瘤細胞對當前RET抑制劑敏感，若此時貿然停藥，敏感腫瘤可能會快速增殖。但隨著治療線數增加，腫瘤的復雜性會不斷升高，單一作用機制的藥物療效會逐漸減弱，這也導致后續治療難度持續加大。

需要特別注意的是，該方案并非適用于所有情況，需根據藥物可及性調整。例如，在三代EGFR-TKI藥物問世后，若一代藥物耐藥且檢測出T790M突變，無論病灶進展是否緩慢，都會直接更換為三代藥物，“繼續原靶向藥+局部治療”的方案便會隨之淘汰；而當三代藥物耐藥且無后續靶向藥可用時，該方案才會再次被啟用。

此外，RET融合患者對化療高度敏感，臨床中不建議患者始終局限于靶向治療。若患者出現耐藥且無明確可針對性的耐藥機制及對應藥物，應優先考慮更換為化療方案。若繼續使用靶向藥，需以明確耐藥機制且有對應治療藥物為前提，同時還要綜合評估患者的身體狀況。 疾病進展過程中，患者身體機能可能逐漸下降，若仍堅持不適合的靶向治療，可能會增加治療風險，降低整體療效。

問：一線靶向治療耐藥后采用化療方案（如培美曲塞+卡鉑），再耐藥后，是否還能再挑戰靶向藥物？

林根教授：臨床中存在“再挑戰”此前靶向藥物的可能性，但目前該方案的有效率尚未有明確數據，仍需更多臨床案例匯總分析。

再挑戰策略的可行性，可通過基礎研究中的現象解釋。以EGFR靶向治療為例，一代EGFR-TKI耐藥后停藥，原本被藥物抑制的敏感突變腫瘤細胞，其增殖速度會快于耐藥細胞株。在停藥后的腫瘤微環境中，敏感細胞會逐漸占據生存優勢，重新成為腫瘤細胞的主要構成部分，這使得腫瘤對原本耐藥的靶向藥物恢復了一定敏感性。此時再次使用該靶向藥物，便可能產生治療效果。

基于這一機制，臨床中不建議對已耐藥的靶向藥物“持續服用”。若藥物已明確失效，可先停用并更換其他治療賽道（如化療），待腫瘤細胞構成發生變化、敏感細胞重新增殖后，再考慮挑戰原靶向藥物，反而可能獲得更好的治療效果。若始終用耐藥藥物壓制，不僅難以控制病情，還可能導致病情緩慢進展，錯過更優治療時機。

問：對于初始就合并腦轉移的RET重排患者，普拉替尼、塞普替尼的顱內病灶治療效果如何？是否需要根據顱內病灶情況調整藥物劑量？

林根教授：標準劑量即可，無需因顱內病灶情況調整劑量，且兩種藥物對顱內病灶具有明確治療效果。從藥物劑量與顱內療效角度，臨床實踐表明標準劑量的普拉替尼、塞普替尼足以應對顱內病灶。盡管部分觀點會強調藥物“透過血腦屏障”的能力，但實際療效不能僅通過這一中間指標判斷。以EGFR-TKI藥物易瑞沙為例，其腦脊液藥物濃度僅為血漿濃度的千分之一左右，透腦能力較弱，但臨床中顱內病灶療效與外周病灶并無差異，這一現象可通過兩方面原因解釋：

腦轉移或腦膜轉移發生時，血腦屏障已出現破壞。磁共振檢查中，大分子造影劑可進入病灶并使其強化，說明小分子靶向藥物同樣能通過受損的血腦屏障作用于顱內腫瘤。

部分腫瘤細胞具備主動攝取靶向藥物的能力。動物實驗中，通過碳14標記靶向藥追蹤發現，腦轉移病灶內的藥物濃度甚至高于外周病灶，進一步證明藥物可在顱內發揮作用。

從臨床判斷邏輯來看，不應過度依賴“血腦屏障通透性”這類中間指標預測療效。中間指標與最終治療效果之間存在諸多未知環節，直接以臨床實際療效為判斷依據更為可靠。需要注意的是，患者出現耐藥后，血腦屏障通透性可能成為影響因素，血腦屏障僅部分區域受損，仍有部分腫瘤細胞躲在屏障相對完好的區域，如同戰爭中一棟建筑雖整體損毀，但仍有部分房間保持完整，這部分腫瘤可能因藥物無法到達而導致耐藥。

問：對于RET抑制劑的耐藥機制，2023年美國臨床腫瘤學會大會上發布過一個報告，89例RET抑制劑治療后進展的患者，近一半檢出潛在旁路耐藥突變（off-target），包括MET擴增、BRAF V600E、EGFR擴增等，針對這些患者是否可以采用對應的雙靶向藥聯合方案（如RET+MET、RET+EGFR）？

林根教授：采用對應的雙靶向藥聯合方案是可行的，該思路可從EGFR等其他靶點的治療經驗中借鑒。

不同靶點的耐藥機制存在明顯差異，這為RET耐藥后的聯合治療提供了參考依據。在EGFR靶點中，一代EGFR-TKI耐藥后，二次突變（如T790M）的概率可達40%，部分報告甚至高達60%；在ALK靶點中，一代與二代ALK-TKI耐藥后的二次突變概率不同，高則20%，低則僅為個位數；在ROS1融合中，特定二次突變（如G2032R）的占比接近50%，比例較高。

而RET融合的耐藥機制特點更為突出，其二次突變比例較低，通常僅為10%多，甚至個位數，主要耐藥原因以旁路激活為主，占比可達20%至40%。除了MET擴增、BRAF V600E、EGFR擴增外，KRAS突變等也屬于常見的旁路逃逸機制。對于這類RET融合患者，采用“RET抑制劑+對應旁路靶點抑制劑”的雙靶向聯合方案，是臨床中可嘗試的治療方向。

問：針對RET抑制劑耐藥后常見的G810X突變，在研新藥TPX-0046的療效如何？

林根教授：首先需要明確兩個與突變相關的概念，分別是溶劑前沿突變和門控突變。可以通過一個比喻來形象解釋：將藥物作用的靶點比作一個山洞，山洞入口處有一道“門”，進入山洞內部后，最深處還有另一道門。其中，“門控突變”就好比山洞入口的門發生變化。以T790M突變為例，其本質就是門控基因突變，這種突變不會改變山洞入口的大小，但會讓山洞內部的“門鎖”發生改變，導致原有藥物這把“鑰匙”無法打開門鎖，無法發揮作用。而“溶劑前沿突變”則是山洞入口的結構發生改變，使得入口變小，藥物根本無法進入山洞內部，自然也就無法作用于靶點。

G810X突變就屬于溶劑前沿突變，它會改變靶點的構象，導致原有RET抑制劑無法進入作用位點，從而產生耐藥。除了G810X突變，RET-V804E/L/M突變則屬于門控突變。實際上，不僅普通大眾，部分醫生有時也難以準確區分這兩種突變。

針對溶劑前沿突變，目前有多種在研藥物，例如TPX-0046、BLU-701等，據統計相關在研藥物至少有4-5 種。這類藥物的研發思路是改變自身結構，使其更緊湊，從而能夠“擠入”因突變而變小的靶點“山洞入口”。類似洛拉替尼這類大環內酯類藥物，就是憑借緊湊的分子結構，成功作用于發生溶劑前沿突變的靶點。

向大家介紹這些信息，主要是為了在臨床實踐中為患者提供更多參考。對于這些尚未上市的在研藥物，從醫生角度既不反對也不支持，但當患者面臨RET抑制劑耐藥且無其他獲批藥物可用的困境時，醫生有義務將這些在研藥物的相關信息告知患者，為他們帶去治療的希望。

問：如果患者因為副作用的原因，普拉替尼不耐受，是否可以嘗試換成塞普替尼？其中一款不耐受，是否可以嘗試互換？

林根教授：理論上可以嘗試更換為另一款藥物，同時還需考慮適當減量。在臨床中，很多患者存在一個認知誤區：一旦出現藥物不良反應，首先想到的是完全停藥，而非優先考慮減量。實際上，靶向藥的毒性反應與劑量存在明確的量效關系。劑量降低后，藥物的毒性反應會隨之減輕，但療效通常不會因此下降。這一結論可從靶向藥的Ⅰ期臨床試驗中得到印證，這類試驗會測試多個劑量梯度，結果顯示不同劑量下的療效基本相近。這是因為即使是較低劑量的靶向藥，也能達到抑制腫瘤所需的IC50濃度（即半數抑制濃度）。

兩類藥物常見的副作用有相似之處，主要包括高血壓、肝功能損害、白細胞減少、水腫等。同時，它們也各有特殊副作用：塞普替尼可能導致甲狀腺功能減退，其作用機制是抑制甲狀腺激素中T4向T3的轉換；此外，塞普替尼還可能引發罕見的第三腔隙積液，如乳糜胸、胸水，在臨床中就曾遇到過此類病例，患者用藥后腫瘤病灶縮小，但出現了胸腔積液。這種情況需要仔細鑒別，避免誤判為病情進展，實際上它是藥物起效過程中伴隨的副作用。

另外，用藥后可能出現假性肌酐升高，這種情況并非意味著腎功能受損。通過檢測胱抑素，就能清晰區分真假性肌酐升高。

問：一名患者在服用普拉替尼后，出現面部、腳部浮腫及腹腔積液，后續應該如何處理？

林根教授：出現面部、腳部浮腫及腹腔積液，首先需考慮這可能是藥物引發的不良反應，但不能直接判定，還需排查其他潛在原因。

臨床中需優先明確誘因，具體可從兩方面著手：一是檢查是否存在白蛋白偏低或稀釋性低血鈉等情況，若確診此類問題，針對性開展對癥治療即可；二是評估是否需要使用利尿劑等藥物緩解水腫癥狀。

需要特別提醒的是，患者出現這類癥狀，并非一定由藥物副作用導致。隨著病情發展，患者身體素質下降，白蛋白降低本身就可能引發全身水腫及第三腔隙積液，這也可能是病情進展的表現。因此，不能將所有癥狀都歸結為藥物副作用，需通過專業檢查區分原因，再制定后續處理方案。

個性化問題答疑

問：患者于2023年確診肺腺癌ⅠB期，基因檢測顯示RET突變，手術之后并未立刻吃藥。近期復查癌胚抗原升至16，PET-CT檢測未發現轉移，醫生建議服用普拉替尼。請問，是否應該服用靶向藥物？普拉替尼約多久會耐藥？

林根教授：首先，若患者此前癌胚抗原水平不高，此次升至16，首要需懷疑ⅠB期肺腺癌的診斷是否正確。非常早期的腫瘤一般不會導致癌胚抗原升高，癌胚抗原升高時，ⅠB期的診斷需要重新確認，相關檢查要做好，包括PET-CT、胸部磁共振都要仔細檢查。甚至還可以進一步排查，先明確是否存在復發情況。

如果檢查后肺部沒有問題，還需排查胃腸道腫瘤。因為癌胚抗原升高不只是肺腺癌的表現，在胃腸道消化道腫瘤中也很常見，所以胃鏡、腸鏡這類該做的檢查要全部完成。因此，當前關鍵不是討論是否要吃靶向藥，而是先明確癌胚抗原升高的原因。

問：患者為70歲女性，2025年6月確診小細胞肺癌，順鉑+依托泊苷聯合替雷利珠單抗4個療程，效果很好，腫瘤已縮至很小，患者體質瘦弱，睡眠不好，食欲不佳，無基礎疾病。請問，是否需要增加化療和免疫至6個療程？

林根教授：對于小細胞肺癌，臨床治療中一般化療進行4個療程即可。從理論上來說，將療程增加至6個，并不會延長患者的生存期。當前患者體質本就瘦弱，經過4個療程治療后，更需注重身體狀態的維護。患者需依靠自身身體條件與腫瘤對抗，若繼續治療導致體質進一步明顯下降，則無需再增加療程，反而應優先通過調理提升患者體質。

此外，還需特別注意：患者體質下降，不能完全歸咎于治療副作用，一定要先排查腫瘤是否存在進展。在臨床中，很大一部分患者出現的體質下降，實際上是由腫瘤增長導致的。

問：患者為RET突變，多發骨轉移，服用塞普替尼15個月，肺部穩定，但骨轉移一直無法控制，已對多個部位進行放療，但骨轉仍然加重，CEA和CA125都在升高。請問，是否可以停靶向藥轉為化療？是否可以嘗試卡博替尼？

林根教授：首先需要明確，骨轉移病灶對靶向藥的療效通常會偏差一些，這是此前研究得出的結果。若塞普替尼未引發明顯副作用，不建議直接停用，而是可以在繼續服用塞普替尼的基礎上疊加化療。因為骨轉移持續進展，若不及時控制，未來很可能成為病灶擴展到其他部位的潛在危險因素，疊加化療能更全面地控制病情進展。

關于是否可以嘗試卡博替尼，需遵循治療次序，化療的療效相對更優，且副作用低于卡博替尼，因此在治療選擇上有明確的先后排序。療效高、副作用低的方案會優先作為一線或后續治療選擇。該患者此前未接受過化療，化療應作為首選治療方案；若化療后病情仍無法控制，再考慮嘗試卡博替尼。

問：患者于2023年5月確診RET，64歲，伴有骨腦輕度轉移，次月6月4日開始服用塞普替尼，并服用中成藥西黃丸，至2024年二月經拍的CT檢測肺部腫瘤消散成空洞，腦骨轉已完全控制，但骨密度不見上漲，一直慢性下滑，多方壯骨強筋藥物理療無效果，補鈣藥一直斷斷續續服用，目前還伴有食物反流、蛋白低。請問，對后續治療有哪些建議？

林根教授：首先建議停用西黃丸。從藥物特性來看，西黃丸作為中成藥，主要功效為瀉火，不適合作為抗腫瘤藥物使用，繼續服用并無必要。且長期服用西黃丸可能損傷“胃火”，進而引發食欲下降、食物反流等胃部相關問題，與患者當前出現的食物反流癥狀存在關聯，停用后有助于緩解這類不適。

其次關于骨密度與骨轉移的管理，無需過度焦慮。患者目前骨轉移已完全控制，無新病灶出現，而骨轉移屬于不可測量病灶，當前骨密度下滑是溶骨性改變向成骨性改變轉化過程中的正常現象。64歲患者本身可規律服用補鈣藥，同時注射二磷酸鹽類藥物或其他護骨藥物即可，無需疊加多種壯骨強筋藥物，過度治療反而可能增加身體負擔。

問：患者為肺腺癌，RET融合突變（低分化、脈管癌栓，胸膜受累，有一處支氣管周淋巴結轉移），65歲，術前未做治療，術后分期ⅡB，服用普拉替尼半年，感染肺結核，停普拉替尼，目前抗結核治療半年中，復查顯示腫瘤目前沒有明顯復發跡象。目前結核治療穩定，體感很好，是否可以普拉替尼、結核藥聯合使用？

林根教授：目前尚無明確證據支持RET融合突變患者術后使用普拉替尼進行輔助治療，但從臨床趨勢來看，未來相關研究有可能得出陽性結果，因此若患者可在承擔相應風險的前提下考慮嘗試。從用藥安全性角度，若普拉替尼此前未引發明顯副作用，且當前抗結核治療穩定、患者體感良好，理論上可聯合使用。但核心前提是需咨詢藥師，由專業人員評估兩類藥物聯合使用時是否存在潛在的、較嚴重的副作用風險，確保用藥安全。

問：患者為73歲男性，RET突變，肺腺癌晚期，一線卡鉑+培美+替雷麗珠單抗，二線多西他賽+貝伐珠單抗，三線塞普替尼，目前有一個結節和兩個淋巴結增大，下一步有什么方案？

林根教授：首先需通過影像學片子明確結節與淋巴結增大的具體情況，才能判斷是否需要調整方案。臨床中常見患者因腫瘤大小波動一兩毫米就緊張，實際上腫瘤大小并非固定不變，如同人體體重會隨季節變化，腫瘤大小也可能呈現波浪起伏的波動狀態。從臨床觀察來看，腫瘤相關的臨床實驗曲線圖也顯示其大小會有波動，只要整體趨勢穩定或呈下降狀態，即使出現短期數值變化（例如本月測為1.2厘米、下月1.3厘米、再下月1.1厘米），這類波動都屬于正常情況，無需立即判定為病情進展或耐藥。因此，當前關鍵是通過片子詳細評估結節與淋巴結增大的程度，確認是否屬于真正的耐藥跡象，而非單純依據數值變化制定下一步方案。

結束語

在直播結束之際，林根教授總結道：即便針對罕見靶點，也已有大量藥物不斷涌現。這類罕見靶點的治療療效本身較好，因此希望大家能堅定信心，后續治療的選擇會越來越多。許多新藥物都在積極研發并加速推出，雖然患病并非好事，但針對當前的病情，仍有不少藥物可供選擇。患者們一定要堅定治療信心，也希望今天的科普能對大家有所幫助，感謝大家的積極參與和支持。

林根 教授

首都醫科大學附屬北京胸科醫院

腫瘤中心主任

博士、主任醫師、博士研究生導師

國家衛生健康委員會肺癌規范化診療專家顧問

中華醫學會腫瘤學分會肺癌學組委員

中國抗癌協會惡性間皮瘤委員會副主任委員

中國抗癌協會肺癌腫瘤整合康復專業委員會常務委員

中國抗癌協會肺癌專業委員會委員

中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會委員

中國南方腫瘤研究協作組肺癌專業委員會主任委員

中國臨床腫瘤學會理事

中國臨床腫瘤學會患者教育專業委員會副主任委員

中國臨床腫瘤學會免疫治療專家委員會常務委員

中國臨床腫瘤學會神經系統腫瘤專家委員會常務委員

中國初級衛生保健基金會少見罕見突變腫瘤專業委員會副主任委員

中國初級衛生保健基金會胸部腫瘤精準治療專業委員會副主任委員

福建省衛生系統突出貢獻中青年專家

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