上海
裸鼴鼠是長壽又抗癌的動物，其壽命可達約37年，遠超同類體型哺乳動物（是普通小鼠10倍）。其中長壽機制涉及多種生物學過程的適應性改變，但基因組穩定性維持的機制尚不明確。DNA雙鏈斷裂是衰老主要誘因之一，而同源重組修復是關鍵的DNA修復通路。cGAS作為胞質DNA傳感器，在人類和小鼠中抑制HR修復，但在裸鼴鼠中是否也如此，尚屬未知。
關鍵科學問題是，裸鼴鼠是否通過進化改變cGAS功能，使其從HR修復的抑制因子轉變為促進因子，從而增強基因組穩定性并延緩衰老？
來自Science同期評論文章
來自精準醫學健康研究公眾號（有點胖）
2025年10 月，同濟大學毛志勇教授團隊在Science雜志發表題為A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging的研究論文，給出關鍵答案！cGAS 蛋白僅 4 個氨基酸改變，就讓這個蛋白從 DNA 修復抑制劑變成DNA 修復加速器，讓裸鼴鼠變得長壽。
Fig1.現象發現：不同于人或小鼠cGAS，裸鼴鼠cGAS促進而非抑制HR修復。裸鼴鼠cGAS促進HR修復，提升RAD51招募效率，增強基因組穩定性。
Fig2.機制解析：通過結構域替換與點突變實驗，鎖定四個關鍵氨基酸，位于C端結構域。這四個氨基酸使cGAS在DNA損傷后更長時間停留在染色質上，減少泛素化與P97介導的移除。四個關鍵氨基酸（S463, E511, Y527, T530）是cGAS功能反轉的結構基礎。
Fig3.功能驗證：裸鼴鼠cGAS促進FANCI與RAD50相互作用，增強RAD50在染色質上的招募，從而促進HR。該機制不依賴cGAS的酶活性，且不影響其天然免疫功能。
Fig4.生理與壽命影響：在裸鼴鼠細胞、果蠅、老年小鼠中，這四個氨基酸突變可逆轉cGAS在延緩細胞衰老、器官退化、延長壽命方面的作用（在果蠅和小鼠中驗證）。
本研究揭示一個進化上的適應性機制：裸鼴鼠通過cGAS蛋白四個氨基酸的變異，將其從HR修復的抑制因子轉變為促進因子，從而增強基因組穩定性，延緩衰老進程。這不僅解釋裸鼴鼠長壽的分子基礎，也為靶向cGAS以延緩衰老提供潛在策略。裸鼴鼠cGAS通過四個氨基酸變異，延長其在染色質上的停留時間，促進FANCI-RAD50互作，增強HR修復，從而延緩衰老并延長壽命。
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