Cell Stem Cell | 王璐等構建神經發育障礙類器官資源與多維表型圖譜

腦發育及其相關疾病（Neurodevelopmental disorders,NDDs）一直是基礎與臨床神經科學領域最具挑戰性的研究方向之一。這類疾病通常起源于胚胎及胎兒期的大腦發育異常，導致神經細胞的增殖、遷移、分化及突觸形成受損，從而引發終生的神經功能缺陷。臨床上，NDDs涵蓋智力障礙（Intellectual Disability, ID）、癲癇（Epilepsy, EPI）、自閉癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorder, ASD）、小頭畸形（Microcephaly, MIC）及多回旋腦（Polymicrogyria, PMG）等多種疾病表型，涉及數以千計的致病或高風險基因，呈現出高度的遺傳異質性和表型多樣性——同一基因的變異可導致不同疾病，而不同基因突變又可能引起相似的臨床表現。此外，遺傳與環境因素的交互作用進一步增加了神經發育障礙研究的復雜性。

盡管近年來全基因組測序、單細胞組學和功能影像學等技術的迅速發展為揭示其分子病理提供了新思路，但由于人類腦發育的空間與時間特異性，以及病理過程無法在動物模型中完全重現，科學界長期缺乏一種能夠系統模擬人腦發育多維特征的實驗平臺。因此，闡明NDDs的細胞與分子基礎，建立能夠連接“基因型”與“腦結構–功能表型”的人源化模型，成為當前神經科學研究與精準醫學的重要突破口。

2025年11月3日，南加州大學Lu Wang（王璐）助理教授與加州大學圣迭戈分校Joseph Gleeson教授團隊在Cell Stem Cell上發表了文章A phenotypic brain organoid atlas and biobank for neurodevelopmental disorders。研究團隊基于加州再生醫學研究所（CIRM）發起的iPSC項目，從352例遺傳學確診或疑似NDD患者建立了誘導多能干細胞（iPSC）系，涵蓋小頭畸形（MIC）、多回旋腦（PMG）、癲癇（EPI）和智力障礙（ID）四大疾病類型。幾乎所有352例iPSC系均具備全外顯子組測序（WES）信息。研究團隊從其中35例代表性患者中，利用未定向腦類器官培養體系（unguided protocol, Kadoshima et al., 2013）生成約6000個腦類器官，并以10例健康供體iPSC系作為對照，結合單細胞轉錄組測序與免疫熒光分析系統描繪其發育動態、細胞組成和分子特征。

研究結果顯示，不同類別的患者腦類器官在細胞層面呈現出顯著的疾病特異性發育異常, 例如，小頭畸形（MIC）類器官體積顯著減小，出現細胞存活受損及TTR+細胞過度生成；多回旋腦（PMG）類器官表現出中間祖細胞（TBR2+）減少及頂端連接復合體破壞；癲癇（EPI）類器官中活化星形膠質細胞顯著增多，反映出病理性膠質增生（astrogliosis）；智力障礙（ID）類器官則呈現出發育延遲及神經元分化障礙等多重表型。為驗證這些病理表型的基因依賴性，研究團隊針對NARS1與ACTL6B等致病突變進行了CRISPR同源重組修復（HDR）實驗。結果顯示，修復后的類器官在細胞生長、分化與轉錄組特征上均恢復至正常水平，證實突變驅動的發育異常具有可逆性，為基因功能研究及校正治療提供了直接模型依據。

該研究構建的“神經發育障礙腦類器官圖譜與生物樣本庫”整合了患者臨床影像、全外顯子組測序（WES）與多組學表型數據，并已公開至UCSC Cell Browser平臺（https://brain-org-ndd.cells.ucsc.edu/）。該資源的建立為從“基因型–細胞表型–疾病機制”的多尺度關聯研究提供了關鍵基礎，也為探索神經發育障礙的分子病理、藥物篩選與精準干預開辟了新方向。

本研究由南加州大學（USC）、加州大學圣迭戈分校（UC San Diego）及Rady兒童醫院基因組醫學研究所聯合完成。南加州大學Lu Wang（王璐）助理教授與加州大學圣迭戈分校Joseph Gleeson教授為該研究的共同通訊作者。USC博士生Yang Liu （劉洋）與Kevin Camey參與了本項研究。

https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.10.006

制版人： 十一

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