最后的救命稻草？腸癌后線治療方案中看司莫司汀聯(lián)合用藥新策略

結(jié)直腸癌作為全球范圍內(nèi)高發(fā)病率和高死亡率的惡性腫瘤之一，在我國(guó)的發(fā)病形勢(shì)亦日趨嚴(yán)峻。隨著分子生物學(xué)研究的深入和新型藥物的不斷涌現(xiàn)，以化療為基石，聯(lián)合靶向治療和免疫治療的綜合模式，已改善了晚期結(jié)直腸癌患者的生存預(yù)后。

然而，對(duì)于經(jīng)歷了多線標(biāo)準(zhǔn)化療及靶向治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者而言，后線（或稱挽救性）治療的選擇極為有限，臨床實(shí)踐面臨著巨大的挑戰(zhàn)。患者往往因體力狀況評(píng)分降、重要臟器功能受損、以及對(duì)現(xiàn)有藥物的普遍耐藥，導(dǎo)致治療選擇捉襟見肘，生存獲益甚微。在這一困境中，一些經(jīng)典的化療藥物，因其獨(dú)特的作用機(jī)制和與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)方案無(wú)交叉耐藥的特性，重新進(jìn)入了臨床研究者的視野。

司莫司汀作為一種經(jīng)典的亞硝基脲類烷化劑，其在現(xiàn)代腫瘤治療背景下的重新定位與聯(lián)合應(yīng)用，正成為探索晚期結(jié)直腸癌后線治療“破局”之路的一個(gè)重要方向。本文旨在系統(tǒng)梳理當(dāng)前腸癌后線治療的現(xiàn)狀，深入剖析司莫司汀的藥理學(xué)特性，并重點(diǎn)探討其聯(lián)合用藥的新策略、臨床證據(jù)及未來(lái)展望，以期為臨床醫(yī)生在棘手的后線治療決策中提供有價(jià)值的參考。

腸癌后線治療面臨的挑戰(zhàn)

腸癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)最新流行病學(xué)數(shù)據(jù)，我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率位居惡性腫瘤發(fā)病率第3位，死亡率位居第5位，且呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。盡管早期腸癌的治療效果較好，但約20%的患者初診時(shí)已為晚期，且約50%的患者在治療過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。對(duì)于這些患者，在經(jīng)歷一線、二線治療后，疾病進(jìn)展是不可避免的，這就使得后線治療成為延長(zhǎng)患者生存期的關(guān)鍵。

目前，腸癌后線治療面臨的主要挑戰(zhàn)包括：藥物耐藥性的產(chǎn)生、患者體能狀態(tài)下降、可選藥物有限以及治療反應(yīng)率低下等。這些因素共同導(dǎo)致了腸癌后線治療效果不盡如人意，急需開發(fā)新的治療策略。

腸癌后線治療的常用藥物

根據(jù)《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2020年版）》，晚期結(jié)直腸癌的治療已形成相對(duì)成熟的階梯化模式，一線治療通常以?shī)W沙利鉑或伊立替康為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案（如FOLFOX、FOLFIRI）為核心，并根據(jù)RAS/BRAF基因狀態(tài)及腫瘤部位選擇性聯(lián)用抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）單抗（如貝伐珠單抗）或抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）單抗（如西妥昔單抗、帕尼妥單抗）。

二線治療則通常選用一線未用過(guò)的化療藥物及相應(yīng)的靶向藥物。然而，幾乎所有患者最終都會(huì)因耐藥而出現(xiàn)疾病進(jìn)展，進(jìn)入后線治療階段。目前，國(guó)內(nèi)外指南推薦的后線標(biāo)準(zhǔn)治療選擇主要包括小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）如瑞戈非尼（Regorafenib）、呋喹替尼（Fruquintinib），以及核苷類化療藥物復(fù)方制劑TAS-102（Trifluridine/Tipiracil）。這些藥物為后線患者帶來(lái)了生存希望，但其局限性亦不容忽視。

在現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)后線治療方案獲益有限且選擇匱乏的背景下，重新評(píng)估一些經(jīng)典化療藥物的價(jià)值成為一種理性的探索。司莫司汀作為一種早已應(yīng)用于臨床的亞硝基脲類烷化劑，曾在包括腦膠質(zhì)瘤、淋巴瘤及消化道腫瘤在內(nèi)的多種實(shí)體瘤治療中扮演過(guò)重要角色。

然而，隨著氟尿嘧啶類、鉑類及拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等藥物的崛起和優(yōu)化，司莫司汀在結(jié)直腸癌一線和二線治療方案中的地位逐漸被取代。但其獨(dú)特的藥理學(xué)特性使其在后線治療中具備了獨(dú)特的潛力。首先，司莫司汀的作用機(jī)制為DNA烷化，通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合并破壞腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)構(gòu)，這與氟尿嘧啶類（抑制核苷酸合成）、奧沙利鉑（形成DNA加合物）、伊立替康（抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I）等一線和二線核心化療藥物的作用靶點(diǎn)完全不同。理論上，司莫司汀與這些藥物不存在交叉耐藥性，這意味著對(duì)于已經(jīng)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)方案產(chǎn)生耐藥的腫瘤細(xì)胞，司莫司汀仍可能保持其細(xì)胞毒活性。

其次，后線患者往往經(jīng)過(guò)多輪靜脈輸液治療，血管條件差，且頻繁往返醫(yī)院亦增加了患者負(fù)擔(dān)，降低了生活質(zhì)量。司莫司汀的口服膠囊劑型，為這些患者提供了極大的便利。患者可以在家中遵醫(yī)囑服藥，極大地減少了往返醫(yī)院的頻率和住院時(shí)間，使得治療能夠更好地融入日常生活，提升了患者的自主性和生活質(zhì)量。良好的便利性直接轉(zhuǎn)化為更高的治療依從性，確保了治療方案的有效執(zhí)行。此外，口服給藥避免了靜脈輸液可能引發(fā)的各類并發(fā)癥，如輸液反應(yīng)、過(guò)敏、感染和血栓形成等，對(duì)于身體機(jī)能本已脆弱的后線患者而言，安全性更高。

治療腸癌，司莫司汀聯(lián)合用藥新策略

司莫司汀單藥在腸癌后線治療中的活性相對(duì)有限，其真正的價(jià)值在于通過(guò)精巧的聯(lián)合用藥方案，實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的協(xié)同增效或毒性互補(bǔ)。在中華人民共和國(guó)藥典《臨床用藥須知》中也明確指出，司莫司汀與其他藥物合用可治療大腸癌。

可參考的聯(lián)合用藥方案如下：

①SOX（替吉奧+奧沙利鉑）+司莫司汀50~100mg/m2（司莫司汀1周1粒（50mg），跟隨化療方案的周期，連用2周，停1周）

②XELOX（卡培他濱+奧沙利鉑）+司莫司汀50~100mg/m2（司莫司汀1周1粒（50mg），跟隨化療周期，連用2周，停1周）

③FOLFOX（氟尿嘧啶+奧沙利鉑+亞葉酸鈣）+司莫司汀50mg/m2（司莫司汀1周1粒（50mg），跟隨化療周期，連用2周，停1周）

④FOLT（氟尿嘧啶+奧沙利鉑+亞葉酸鈣+多西他賽）+司莫司汀50mg/m2（司莫司汀1周1粒（50mg），跟隨化療周期，連用2周，停1周）

然而，我們也應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，目前關(guān)于司莫司汀聯(lián)合治療腸癌的高質(zhì)量臨床研究仍然有限，其最佳給藥方案、聯(lián)合策略及適用人群仍需進(jìn)一步探索。未來(lái)，隨著更多臨床數(shù)據(jù)的積累和分子生物學(xué)研究的深入，司莫司汀在腸癌后線治療中的地位將更加明確，為那些治療選擇有限的晚期腸癌患者帶來(lái)新的希望。

參考文獻(xiàn)

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