兩性霉素B劑型差異：臨床必備的四個關鍵解答 | 侵襲性真菌病診療面面觀精華版

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關鍵詞：兩性霉素B，兩性霉素B脂質(zhì)體，耐藥，不良反應，制劑工藝

兩性霉素B（AMB）不同劑型的藥學特性和臨床安全性差異較大。本期我們有幸邀請到了中南大學湘雅二醫(yī)院的屈健教授，來跟大家快速解答不同劑型AMB相關的熱點問題。

問題一：真菌對常用抗真菌藥物的耐藥機制主要有哪些？

真菌對唑類藥物的耐藥主要通過四類機制實現(xiàn)：上調(diào)外排泵、改變結合靶點、上調(diào)靶酶、發(fā)展旁路途徑[1-4]。比如念珠菌和曲霉中由多藥轉運蛋白介導的主動外排降低了真菌細胞內(nèi)的藥物濃度[2,3]，編碼甾醇14α-去甲基化酶的ERG11或CYP51發(fā)生突變[4]，導致唑類與酶活性位點的結合受阻，以及念珠菌胞內(nèi)ERG11表達增高等，這些都是常見的唑類藥物耐藥機制。

真菌對棘白菌素類藥物的耐藥主要機制有兩種：一是β-1,3葡聚糖合酶發(fā)生突變導致棘白菌素與酶的親和力下降[1,5]；二是真菌發(fā)生適應性應激反應[2,4,6]，增加細胞壁中的幾丁質(zhì)含量，維持細胞形態(tài)。

問題二：為什么兩性霉素B不容易發(fā)生耐藥？

多烯類藥物發(fā)揮抗真菌作用無需內(nèi)化入胞，因此細胞內(nèi)的代謝酶和外排系統(tǒng)不會對藥物產(chǎn)生影響[1]。所以，真菌細胞唯一可能對多烯類藥物耐藥的機制是發(fā)生突變，減少細胞膜麥角固醇的含量[1]。然而，這類突變細胞本身十分脆弱，需要高水平表達細胞保護分子，其對于嗜中性粒細胞的攻擊高度敏感，并且缺乏產(chǎn)生菌絲的能力。這種突變本身就不利于真菌細胞的存活[7]。另外，實驗結果也發(fā)現(xiàn)，該機制在耐藥同時卻大幅降低了菌株的抵抗力和致病力[7]。因此，多烯類藥物臨床應用60余年仍耐藥罕見。

問題三：兩性霉素B脂質(zhì)體與其他脂質(zhì)劑型有何不同？

不同劑型的AMB中，兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB）平均直徑非常小，由直徑只有80-100nm左右的球形單層脂質(zhì)體組成，在幾種脂質(zhì)制劑中成分最復雜[8-9]；由于直徑小，L-AmB不易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中的巨噬細胞吞噬，被釋放進血液的游離AMB更少[10]，同時難以滲透遠端腎小管，因此腎毒性降低[11]。L-AmB直接靶向真菌，可穿過真菌細胞壁并與細胞膜上的麥角固醇結合，誘導真菌細胞死亡[12]。

我院也統(tǒng)計了2010年~2025年院內(nèi)真實世界臨床數(shù)據(jù)，納入了167例接受不同劑型AMB治療的隱球菌腦膜炎患者。研究結果顯示，不同劑型的AMB臨床療效無統(tǒng)計學差異，但是在不良反應發(fā)生率方面，L-AmB在輸液反應、肝毒性等方面比其他劑型的AMB更低一些[13]。

問題四：兩性霉素B脂質(zhì)體仿制藥與原研藥有何差別？

L-AmB制劑工藝嚴格，對粒徑、脂質(zhì)成分、結構、相變溫度、穩(wěn)定性都有較高的標準和要求[14-15]。不同制備工藝造成L-AmB特征上的偏差，或者不同批次的穩(wěn)定性差異，都有可能影響其療效和安全性[16]。仿制藥（國外）與原研藥物的成分相似，但組成可能存在一定差異；即便組成一致，也并不意味著兩者能達到一樣的療效和安全性[16-17]。

專家簡介

屈健

• 中南大學與耶魯大學聯(lián)合培養(yǎng)藥理學博士

• 博導，副研究員，副教授，副主任藥師

• 中南大學湘雅二醫(yī)院ICU專職臨床藥師

• 臨床藥師帶教師資

• 中國心胸血管麻醉學會精準醫(yī)療分會委員

• 湖南省藥師協(xié)會精準藥學服務委員會委員

• International Journal of Antimicrobial Agents等國際SCI雜志審稿專家

• 主要從事臨床藥學、遺傳藥理學及個體化用藥研究

• 發(fā)表SCI論文95篇，其中通訊/第一作者58篇

• 主持國自然面上/青年、湖南省自等基金9項，參與國家863計劃、國家“重大新藥創(chuàng)制”-科技重大專項等多項課題

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參考文獻：

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