穿越血腦屏障！超90%患者斑塊轉陰！2025年多款新藥迎進展，阿爾茨海默病患者迎新希望

編者按：阿爾茨海默?。ˋD）已成為全球公共衛生領域的重大挑戰。為應對疾病挑戰，產業圈正在攜手加快創新療法的研發進程。近年來，越來越多新機制新靶點的AD研發管線正在持續涌現并邁入臨床，為患者帶來新的希望。作為全球醫藥及生命科學行業值得信賴的合作伙伴，藥明康德已構建起完善的中樞神經系統（CNS）能力體系，覆蓋從早期篩選到IND申報的全流程。憑借豐富經驗與深厚積累，藥明康德致力于加速全球合作伙伴的藥物研發進程，攜手為包括AD患者在內的各類疾病患者帶來創新療法。

《柳葉刀》2024年報告顯示，預計到2050年，全球癡呆癥患者人數將在2019年的基礎上翻2倍，達到1.53億。而AD正是癡呆癥的主要類型。AD是一種漸進性神經退行性疾病，表現為記憶力及其他認知功能的進行性減退。該病的主要病理特征包括β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、Tau蛋白過度磷酸化形成的神經原纖維纏結、神經炎癥及突觸丟失等，最終導致神經元死亡和認知功能的持續衰退。

目前的AD治療藥物主要包括膽堿酯酶抑制、NMDA受體拮抗劑以及近年來取得重要突破的抗Aβ疾病修飾療法。隨著對疾病發病機理深入理解，更多新機制、新靶點的研發管線持續涌現并邁入臨床。

通過公開渠道梳理，目前全球范圍內有超過200項在研管線正在臨床研究階段探索治療AD的潛力。從分子類型來看，小分子占據主要地位，占比超過一半，其他類型還包括抗體、寡核苷酸、多肽、細胞和基因治療藥物等。

2025年以來，這些在研療法取得多項新進展，尤其是小分子藥物、抗體和寡核苷酸藥物進展顯著，多款在研新藥公布了最新的臨床研究進展。

圖片來源：123RF

創新機制小分子藥物有望帶來全新AD療法

小分子療法憑借較低的分子量而更容易穿透血腦屏障，再加上固有的藥代動力學優勢以及較高的口服生物利用度，使其成為阿爾茨海默病藥物治療的重要選擇。

今年以來，該領域多款新藥迎來重要進展：

9月，Galimedix Therapeutics宣布潛在“first-in-class”在研口服小分子GAL-101的1期臨床試驗順利完成。研究顯示該產品耐受性良好，臨床安全性確立，未觀察到淀粉樣蛋白成像異常（ARIA）或其他嚴重不良事件。該產品能夠有效穿越血腦屏障，其藥代動力學特征也為推動其口服劑型進入阿爾茨海默病2期臨床試驗提供了有力支持。GAL-101通過靶向錯誤折疊Aβ單體，可阻止有毒Aβ寡聚體和原纖維的形成。

7月，NewAmsterdam Pharma公布了其一項關鍵臨床3期試驗中預設阿爾茨海默病生物標志物分析的完整數據。研究結果顯示，小分子CETP抑制劑obicetrapib可顯著降低血漿中p-tau217的絕對水平，該指標被認為是阿爾茨海默病病理過程中的關鍵生物標志物。在阿爾茨海默病最高風險人群——

APOE4/E4

1月，Vigil Neuroscience宣布，其用以治療阿爾茨海默病的在研TREM2小分子療法VG-3927在1期臨床試驗中獲得積極數據。分析顯示該療法具有高度腦滲透性，并在患者腦脊液（CSF）中實現了高達約50%的游離TREM2顯著劑量依賴性降低。VG-3927作為激動劑和正變構調節劑的新型作用模式，可能會放大其在病灶部位的作用，從而強烈調節小膠質細胞并可能增強神經保護。3月發表于的研究顯示，小膠質細胞的免疫清除功能可有效清除Aβ斑塊，還有助于恢復大腦中的環境，為理解Aβ清除機制提供了新視角，并為改進下一代AD免疫療法奠定了基礎。今年5月，賽諾菲（Sanofi）宣布將以約4.7億美元收購Vigil公司。該交易還可能因未來里程碑的達成使總金額升至約6億美元。

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展現持久治療潛力，抗體領域迎新突破

近年來，抗Aβ抗體治療阿爾茨海默病領域取得重要突破，已有新藥獲批上市。今年該領域也迎來新進展：

衛材與渤健共同開發的Aβ靶向抗體療法lecanemab在今年迎來多項新進展：1月， FDA批準lecanemab每四周一次靜脈維持治療方案，用于治療早期阿爾茨海默病患者。8月底，FDA再次批準每周一次皮下注射lecanemab，用于阿爾茨海默病患者的維持治療。9月，衛材和渤健向FDA啟動滾動遞交皮下注射lecanemab的補充生物制品許可申請，作為阿爾茨海默病患者的起始治療給藥方案。該產品每次使用時間約15秒，患者從起始階段到維持階段均可在家完成治療，有望優化整體阿爾茨海默病治療路徑。

此外，7月，lecanemab為期兩年的真實世界研究的中期結果公布。該研究共納入178例早期阿爾茨海默病患者，其中57.6%為由阿爾茨海默病引起的輕度認知障礙（MCI），42.4%為輕度阿爾茨海默病?；颊咂骄委煏r長為375.4天。在療效方面，83.6%的患者病情保持穩定或有所改善，其中6.7%的輕度阿爾茨海默病患者臨床分期改善至MCI階段。對于累計接受40次以上（18個月以上）治療的患者，86.7%在數據截點時病情穩定或改善，顯示出lecanemab在真實世界環境中的持久治療潛力。

另一款已獲批上市的阿爾茨海默病抗體療法也迎來新進展：FDA于7月批準禮來（Eli Lilly and Company）每月一次的靶向淀粉樣蛋白抗體療法donanemab的標簽更新，新增推薦的滴定給藥方案。新方案采用更加漸進的滴定方式，可顯著降低與水腫/滲出相關的淀粉樣蛋白成像異常（ARIA-E）發生率，同時仍實現了相似水平的淀粉樣斑塊清除和P-tau217的降低。8月，禮來還公布了一項長期擴展階段數據：與未接受治療的對照組相比，持續接受donanemab治療的受試者在長達三年的觀察期內認知和功能退化減緩的益處持續增強。具體而言，與對照組相比，donanemab在治療18個月時使臨床癡呆評定量表總分（CDR-SB）下降幅度減緩0.6分，在36個月時降幅減少的程度達1.2分，展現出累積性療效。

還有一些在研抗體新藥取得新的臨床進展：

7月，羅氏（Roche）公布了在研抗體trontinemab在1b/2a期研究的最新積極數據，顯示該產品可持續實現快速且顯著的淀粉樣蛋白斑塊清除：91%的受試者在淀粉樣蛋白正電子發射斷層掃描（PET）評估中轉為陰性（淀粉樣蛋白水平降低到24個centiloid陽性閾值以下），更有72%的患者實現了＜11個centiloids的更深度淀粉樣斑塊清除。羅氏正在計劃多項3期臨床試驗，評估該產品在早期癥狀性阿爾茨海默病中的療效。Trontinemab是一款運用羅氏大腦穿梭（brain shuttle）技術的靶向淀粉樣蛋白單克隆抗體。該藥物將靶向淀粉樣蛋白的單抗與能結合轉鐵蛋白受體的蛋白結構域融合，從而協助其穿越血腦屏障，在用藥3-6個月后可以快速有效地清除大腦中的淀粉樣蛋白沉積。

1月，Acumen Pharmaceuticals公司發表了sabirnetug（ACU193）治療早期阿爾茨海默病1期臨床試驗結果。這是一種選擇性靶向毒性可溶性β淀粉樣蛋白寡聚體（AβOs）的人源化單克隆抗體，其可以在不直接靶向淀粉樣斑塊的情況下阻斷AβOs的毒性作用，因此有可能在產生淀粉樣蛋白相關成像異常（ARIA）風險較低的情況下提供治療益處。此次公布的結果顯示，sabirnetug對AβOs具有選擇性、劑量依賴性的靶點作用，在較高劑量組中，淀粉樣斑塊的減少具有統計學意義，且ARIA-E（水腫）的總體水平較低。

多款新藥迎進展，寡核苷酸療法治療AD展現獨特潛力

近年來，寡核苷酸藥物在CNS疾病治療領域取得了諸多突破。針對阿爾茨海默病，目前全球范圍內有多款寡核苷酸新藥已進入臨床階段，包括反義寡核苷酸（ASO）療法、小干擾RNA （siRNA）等，針對的靶點主要涵蓋tau、β淀粉樣蛋白前體（APP）。

今年以來，這一領域取得多項新進展：

7月，Alnylam公司公布了mivelsiran針對早發性阿爾茨海默病患者的1期研究多劑量結果。Mivelsiran是一款旨在減少Aβ生產的siRNA療法，它通過靶向編碼APP的mRNA，降低APP水平，從而減少所有類型Aβ的產生。研究表明，單次和多次劑量的mivelsiran通常耐受性良好，并持續表現出顯著、持久、劑量依賴性的腦脊液可溶性APPβ（sAPPβ）降低。首次給藥后第15天，CSF sAPPβ相對于基線的平均減少63.7%；第二次給藥后第1個月，這一數值為83.8%。這一結果支持該產品在AD患者中進一步評估。

5月，禮來公布了LY3954068的臨床前研究結果。這是一款用于阿爾茨海默病的鞘內遞送微管相關蛋白tau（MAPT）的siRNA在研療法，其可抑制MAPT mRNA的翻譯，降低中樞神經系統tau蛋白的表達，減緩AD的進展。研究顯示，單次鞘內注射后，該產品使臨床前研究模型AD相關腦區（前額葉皮質、顳葉皮質、海馬）中減少tau蛋白≥50%，持續≥3個月，在腦脊液中也觀察到tau蛋白減少。

4月，渤?。˙iogen）宣布針對tau蛋白的ASO療法BIIB080獲得美國FDA授予快速通道資格，用于治療阿爾茨海默病。BIIB080旨在靶向微管相關蛋白tau (MAPT) mRNA以減少tau蛋白的產生，目前正在早期阿爾茨海默病患者的2期臨床研究中進行評估。此前公布的1b期研究的結果顯示，該產品可使患者腦脊液中可溶性tau蛋白及正電子發射斷層掃描測量的腦中聚集tau蛋白病理減少。

這一領域的潛力也吸引了投資機構持續關注。例如，今年10月Aerska宣布完成2100萬美元種子輪融資。該公司專注于開發可系統性給藥的RNAi療法，用于沉默驅動腦部疾病的致病基因，其率先布局遺傳型阿爾茨海默病與帕金森病管線。該公司提出以抗體-寡核苷酸偶聯藥物（AOC）為核心的平臺技術，通過“腦穿梭（brain shuttles）”機制實現系統性遞送、神經元攝取以及在腦內持久的基因表達下調。

一體化平臺，高效賦能CNS疾病領域新藥開發

盡管阿爾茨海默病的新藥研發活躍且取得了諸多進展，但這一領域仍然面臨重重挑戰。AD疾病本身的復雜性，使科學領域對疾病機制的了解還不足；AD早期診斷困難，確診時患者通常已經發生明顯的神經退行性變和神經元損傷，使得一些減緩疾病進展的干預措施失效。在新藥臨床開發階段中，血腦屏障的存在以及生物標志物的缺乏，也一直是該領域藥物研發的重大挑戰。

作為醫藥創新的賦能者，藥明康德長期以來通過提供一體化、端到端的新藥研發和生產服務，是全球創新者推動CNS藥物研發的重要合作伙伴。例如，針對該領域的特殊挑戰，藥明康德建立了多項CNS專屬的藥物代謝與藥代動力學（DMPK）能力。例如，其獨特的“漏斗（Funnel）”體外檢測模型展現出高度準確性，能夠有效區分可穿透血腦屏障的藥物與因被動擴散能力不足或受外排轉運蛋白影響而無法進入的藥物，幫助合作伙伴快速識別潛力候選療法，從而高效推進研發進程。

除了早期篩選，藥明康德還為合作伙伴提供多樣化的定制化研究策略，包括腦室內或鞘內給藥、微透析技術、在嚙齒類和大型動物模型中進行腦脊液連續采樣、精確解剖和分離近20種不同腦區組織，以及利用全身自顯影（QWBA）全面展示藥物在腦內的分布。這些能力不僅應用于小分子藥物，也廣泛支持蛋白質、寡核苷酸等大分子藥物，從早期篩選直至IND申報。

再以寡核苷酸為例，這類藥物復雜的合成、開發和生產過程也是重要挑戰。藥明康德旗下WuXi TIDES的寡核苷酸平臺可以提供從藥物發現、開發到商業化生產的一體化CRDMO服務。藥物發現階段的合成服務支持高通量庫合成和定制合成，涵蓋多種類型的寡核苷酸及其單體、連接子、配體和偶聯物，助力合作伙伴快速推進臨床前研究。同時，可無縫銜接到工藝開發階段，放大到從mmol到mol的任何規模，充分滿足從臨床前、臨床到商業化階段的需求。

展望未來，藥明康德將繼續依托其一體化、端到端的CRDMO模式，持續賦能全球合作伙伴包括小分子、寡核苷酸等在內的CNS藥物開發，加速將科學創新轉化為惠及全球患者的突破性療法。

參考資料：

[1]Kamatham PT, et al. (2024)Pathogenesis, diagnostics, and therapeutics for Alzheimer's disease: Breaking the memory barrier. Ageing Res Rev. doi: 10.1016/j.arr.2024.102481.

[2] Gill Livingston, Jonathan Huntley, Kathy Y Liu, et al. Dementia prevention, intervention, and care: 2024 report of the Lancet standing Commission. The Lancet. Published:July 31, 2024DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01296-0

[3]Zheng Q, Wang X. (2025)Alzheimer's disease: insights into pathology, molecular mechanisms, and therapy. Protein Cell. doi: 10.1093/procel/pwae026.

[4] Roche presents new insights in Alzheimer’s disease research across its diagnostics and pharmaceutical portfolios at AAIC. Retrieved July 28, 2025 from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2025-07-28

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