天津醫科大學梁猛團隊最新Nature子刊

慢性疼痛是一種主要的臨床負擔，其強度是衡量其嚴重程度的關鍵指標。然而，慢性疼痛強度的遺傳和神經基礎仍然懸而未決。

2025年11月12日，天津醫科大學梁猛唯一通訊在Nature Communications（IF=15.7）在線發表題為“Genetic underpinnings and causal effects of brain structure and function on chronic pain intensity”的研究論文。研究使用英國生物樣本庫的全基因組關聯研究（n = 134,627）確定了六個與慢性疼痛強度顯著相關的遺傳位點。

研究系統地研究了它與3924種腦成像衍生表型的關系。表型相關性分析揭示了29種影像學衍生的表型，可預測未來的慢性疼痛強度。遺傳相關性和多基因風險評分分析顯示，其中13種成像衍生表型與慢性疼痛強度具有遺傳基礎。中介分析表明，12種影像學衍生表型介導對慢性疼痛強度的遺傳影響。孟德爾隨機化進一步支持三種成像衍生表型（包括大腦結構和功能網絡連接）對慢性疼痛強度的因果影響。研究結果闡明了慢性疼痛強度的遺傳結構和神經生物學途徑，強調了大腦在慢性疼痛病理生理學中的核心作用。

慢性疼痛構成重大的全球健康挑戰。盡管影響深遠，但有效的臨床管理策略仍然有限，這凸顯了闡明慢性疼痛背后的生物學機制以為靶向治療提供信息的迫切需要。先前的研究從遺傳和神經影像學的角度探索了慢性疼痛的生物學基礎。一項雙胞胎研究表明，慢性疼痛是可遺傳的；多項全基因組關聯分析（GWAS）已鑒定出多個與不同解剖部位慢性疼痛相關的遺傳位點。然而，這些GWAS研究中的大多數都集中在特定解剖區域慢性疼痛的易感性上，對慢性疼痛強度（CPI）的調查非常有限，慢性疼痛強度（CPI）是另一種臨床上非常相關的疼痛嚴重程度衡量標準。迄今為止，僅有一項GWAS在多族裔美國隊列中探究了慢性疼痛強度，鑒定出125個遺傳位點。因此，仍需進一步探索慢性疼痛強度的遺傳結構，以驗證先前的發現并挖掘新的遺傳位點。值得注意的是，這些現有GWAS研究發現，與慢性疼痛相關的基因在腦組織中高度富集，這表明大腦可能在慢性疼痛的發生和持續中發揮作用。

事實上，許多神經影像學研究已將大腦結構和功能的改變與慢性疼痛聯系起來。例如，島葉皮層灰質體積（GMV）的減少與更高的疼痛強度有關，其中一些變化可以通過有效的治療來逆轉，強調了大腦在慢性疼痛的出現和持續中的關鍵作用。然而，先前神經影像學研究的結果不一致、樣本量小以及有限的腦成像衍生表型（IDP）阻礙了對CPI背后的大腦機制達成明確的共識。需要進行涵蓋更廣泛大腦表型的大規模研究來驗證和擴展這些初步發現，并調查這些大腦改變是否與CPI具有遺傳基礎，甚至對CPI產生因果影響。

研究設計概述（摘自Nature Communications

本研究利用英國生物銀行隊列，通過全面考察遺傳因素、大腦與慢性疼痛強度之間的相互作用來填補這些研究空白。具體而言，研究旨在解決以下四個問題：第一，在英國白人人群（樣本量n=134,627）中開展慢性疼痛強度的GWAS，以闡明其遺傳風險因素，驗證先前鑒定的遺傳位點并潛在發現新位點；第二，分析基線時的3924個腦影像衍生表型與隨訪時慢性疼痛強度的關聯，確定可預測未來疼痛強度的特定腦影像衍生表型；第三，利用遺傳協方差分析工具（GNOVA）、多基因風險評分（PRS）和中介分析，驗證這些神經影像學標志物是否與慢性疼痛強度存在共同遺傳基礎；最后，通過孟德爾隨機化（MR）分析推斷腦影像衍生表型對慢性疼痛強度的因果效應。本研究提供了迄今為止對慢性疼痛強度遺傳和神經生物學機制最全面的分析，為其潛在生物學機制和潛在治療靶點提供了新的見解。

https://doi.org/10.1038/s41467-025-64904-y