【前沿&進展】夏寧邵教授團隊基于抗體工程化設計開發一種針對慢性HBV感染的“病毒獵手疫苗”

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是全球公共衛生領域的一大挑戰，迄今尚無有效的治療性乙肝疫苗獲批上市。高載量的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）可通過多種機制誘導機體產生免疫耐受，成為實現慢性乙肝功能性治愈的主要障礙。傳統的蛋白或多肽疫苗通常依賴樹突狀細胞（DC）對抗原的被動攝取，這種遞送方式難以有效突破HBV介導的免疫耐受；此外，體外構建的重組抗原往往無法正確模擬病毒天然表位的空間構象；同時，以外源形式引入抗原還可能增加炎癥反應的風險。因此，如何設計一種新型治療藥物或策略，在實現抗原長期、穩定清除的同時，有效恢復機體對HBV的適應性免疫應答，從而維持功能性治愈狀態，已成為當前亟待突破的關鍵科學難題。

針對這一挑戰，廈門大學夏寧邵、羅文新團隊基于前期建立的功能化抗體技術平臺，成功構建了一類基于雙特異性抗體的新型“病毒獵手疫苗”——“特異性HBV抗原捕獲疫苗”（SHARP）。通過對靶向HBsAg和DC的功能結構域進行工程化重構，該疫苗被賦予雙重功能：一方面具備針對HBV病毒顆粒的靶向識別與清除能力，另一方面可在捕獲抗原后實現對DC的內源性抗原靶向遞送。進一步地，通過偶聯TLR7/8免疫激動劑，該疫苗可強化病毒抗原的吞噬清除，并有效促進DC活化，最終激活HBV特異性免疫應答。數據顯示該疫苗能夠顯著降低血清中病毒及抗原載量，并提升DC對病毒抗原的攝取效率。在HBV慢性感染的小鼠模型中，SHARP治療可實現長達161天的病毒抗原清除效果，且可誘導機體產生具有保護作用的HBV中和抗體。研究進一步發現，SHARP能夠快速刺激體液免疫相關細胞，包括Tfh細胞、生發中心B細胞和漿細胞的比例和數量均上升，在脾臟中誘導活躍的生發中心的形成；并且在SHARP治療后小鼠生發中心B細胞和漿細胞中IgG相關基因的表達上調，IgA相關基因的表達下調，說明SAHRP治療促進了B細胞的類別轉化，最終通過分泌IgG型別的抗病毒抗體發揮長期保護作用。此外，SHARP治療誘導了抗病毒細胞免疫應答的恢復，主要表現為HBsAg和HBcAg特異性的CD4+和CD8+T細胞的細胞毒性分子的分泌顯著升高。同時，在對功能性治愈的小鼠進行HBV病毒再攻毒的研究中發現HBV無法建立慢性感染，且在免疫后到期的小鼠脾臟組織中檢測到顯著升高的記憶B細胞和病毒特異性B細胞以及各種記憶T細胞表型比例和數量的顯著上調，說明SHARP治療在慢乙肝小鼠模型中重建了抗病毒免疫記憶，從而實現對病毒感染的長效控制。

綜上所述，本研究提出并構建了一種針對慢性HBV感染的創新型“病毒獵手疫苗”策略，兼具降低病毒載量與激活特異性免疫應答的雙重功能。該策略基于抗體工程化技術，設計出一種可同時靶向HBV抗原和DC的雙特異性抗體分子。通過該抗體介導的DC高效攝取及吞噬作用，實現對病毒顆粒及抗原的持續清除，顯著降低循環系統中的病毒載量和抗原水平，從而為啟動機體免疫清除機制創造關鍵窗口期。這一策略有望重建HBV特異性的適應性免疫應答，逆轉慢性感染所導致的免疫耐受狀態，為慢乙肝提供一種具有前景的新治療路徑。

該研究成果以題為“Engineered virus-hunter vaccine overcomes HBV immune tolerance”的研究論文在線發表于Gut。實驗室陳小青、劉雪、許濤、汪雅琳為該論文共同第一作者。夏寧邵、羅文新、劉雪，藥學院劉超為該論文共同通訊作者。該研究得到創新藥物研發國家科技重大專項、國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中央高校基本科研業務費專項資金、廣東省基礎與應用基礎研究基金、深圳市科技創新委員會項目、傳染病疫苗研發全國重點實驗室開放課題和翔安實驗室科技項目支持。

來源 傳染病疫苗研發全國重點實驗室

編輯 老Q