首款合成大腦組織問世，神經藥物測試或將告別小白鼠

長期以來，神經藥物研發一直處于一個兩難困境中：為了理解人類大腦的疾病并尋找治療方法，科學家不得不依賴小鼠模型——用小白鼠的大腦來模擬人腦的復雜功能。然而，鼠腦與人腦在基因、結構和生理層面存在顯著差異。因此大量在動物實驗中表現良好的候選藥物，一旦進入人體臨床試驗階段便紛紛失效。其中，神經類藥物的臨床失敗率高達 99%。

最近，一項來自加州大學河濱分校（University of California, Riverside, UCR）的最新突破，可能有望為這一困局打開新的突破口。由生物工程副教授 Iman Noshadi 領銜的團隊在材料科學頂級期刊 Advanced Functional Materials《先進功能材料》上發表了一項關鍵成果：他們首次構建出完全不含動物成分的腦類組織支架，如果后續成功投入使用，藥物測試可能無需使用小白鼠等動物。

圖 | Iman Noshadi（來源： UCR 官網）

這次的腦類組織支架并非普通的實驗室模型——它的核心突破在于“完全合成”：無需動物源性蛋白（如層粘連蛋白或纖維蛋白），也無需成分不清的生物涂層。

在過往的組織工程研究中，科學家如果想在培養皿里養腦細胞，通常需要一種基質來充當腳手架。最常用的材料之一叫做 Matrigel，這是一種從主要由層粘連蛋白和膠原蛋白組成的凝膠混合物。

它通常提取自小鼠肉瘤組織。但這種動物源性的材料有一個致命的弱點：批次之間的差異性極大。這種不確定性是藥物測試的大敵，因為你永遠不知道實驗結果的波動是因為藥物本身，還是因為那批基質里混入了某種動物的生長因子。

為了提升實驗的準確性，UCR 的研究團隊選擇徹底繞開動物成分，他們把目光投向了一種工業上非常常見的聚合物——聚乙二醇（Polyethylene Glycol，簡稱 PEG）。這種材料化學性質極其穩定，在醫藥和化妝品中隨處可見。但對于細胞來說，PEG 有一個巨大的缺點：它過于光滑了。在微觀尺度上，PEG 就像是一個不粘鍋，細胞根本無法在上面附著，生長和分化則更加困難。傳統的方法是向 PEG 中摻入層粘連蛋白等動物分子來增加黏性，但這又繞回了依賴動物成分的老路。

圖 | 聚乙二醇（來源： ikuca）

因此，UCR 團隊并沒有試圖改變 PEG 的化學性質，而是選擇在物理結構上做文章。他們開發了一種名為 BIPORES（Bijel-Integrated PORous Engineered System，雙連續界面阻塞乳液集成多孔工程系統）的全新制造工藝。

它基于一種被稱為“Bijel”（雙連續界面阻塞乳液凝膠）的軟物質形態。想象一下油和水混合時的狀態，如果你能在它們試圖分離但還沒完全分開的那一瞬間，用無數微小的顆粒將它們彼此的界面卡住，你就得到了一種內部通道四通八達、且結構極其穩定的網狀物。

研究團隊利用微流控技術，設計了一種精巧的同軸噴嘴。他們將 PEG 前體溶液、乙醇和水混合，從噴嘴內部噴出，同時外層包裹著鹽水流。當這兩股流體相遇時，乙醇迅速擴散，引發了一種被稱為“旋節線分解”（Spinodal Decomposition）的相分離過程。就在 PEG 試圖從水中分離出來的瞬間，混合液中預先加入的二氧化硅納米顆粒（Silica Nanoparticles）迅速游動到了油水界面上，像無數個微小的錨一樣，將這個瞬間的結構永久地固定了下來。

隨后，團隊利用光聚合作用，讓整個結構瞬間硬化，最終形成一根根直徑約為兩毫米的纖維。但如果用電子顯微鏡放大觀察，你會發現這些纖維內部是一個由無數微孔組成的迷宮，孔徑分布在 5 到 50 微米之間，且具有一種特殊的幾何特征——負高斯曲率（Negative Gaussian Curvature）。

圖 | BIPORES 工藝流程圖（來源：團隊論文）

這種曲面并不是平滑的，而是像馬鞍一樣起伏。對于細胞來說，這種結構是完美的攀巖墻。原本在 PEG 表面無處借力的神經干細胞，在遇到這種結構時，表現出了驚人的適應性。實驗數據顯示，在沒有任何生物涂層輔助的情況下，人類誘導多能干細胞衍生的神經干細胞（i-HNSCs）在接觸 BIPORES 支架后的 30 秒內就完成了附著。這在過去被認為是 PEG 材料不可能完成的任務。

在微觀世界里，結構即是細胞的信號指引。BIPORES 支架內部相互連通的孔隙網絡，不僅允許氧氣和營養物質像在真實血管中一樣自由流動，帶走代謝廢物，更重要的是，這種特殊的曲面結構似乎能給細胞傳遞某種機械信號。研究人員觀察到，神經干細胞不僅在這個合成支架上活了下來，而且開始自發地分化。

（來源：團隊論文）

在為期 28 天的培養周期中，這些干細胞逐漸分化成了神經元和星形膠質細胞。更令人興奮的是，它們并沒有像在普通培養皿里那樣雜亂無章地生長，而是沿著支架的孔隙形成了復雜的、三維的神經網絡。當研究人員使用鈣成像技術（Calcium Imaging）來觀察這些細胞時，他們捕捉到了代表神經活動的熒光信號。

這表示，這些神經元正在“交談”——它們產生了自發的鈣離子瞬變，頻率明顯高于傳統培養條件下的對照組。這意味著，在這個完全由化學合成材料構建的迷宮里，細胞們不僅安了家，還建立起了功能性的突觸連接，形成了一個真正活著的微型神經網絡。

這項技術的出現，正值美國食品藥品監督管理局（FDA）積極推動《FDA 現代化法案 2.0》，其核心目標之一就是逐步減少甚至取消新藥研發中對動物實驗的強制要求。監管機構和制藥公司都已意識到，動物模型與人類生理之間巨大的遺傳差異，是導致藥物研發成本高企、成功率低下的核心原因之一。然而，要真正取代動物實驗，我們需要足夠可靠、可重復且高度仿真的體外模型。

圖 | FDA 現代化法案 2.0：減少動物實驗（來源：biobide）

UCR 團隊開發的這種全合成腦組織模型，恰恰擊中了這一痛點。由于不含任何動物源成分，BIPORES 支架的生產過程可以像制造微芯片一樣標準化。對于制藥公司而言，這意味著他們可以在一個高度可控的基準線上測試新藥，任何實驗數據的變化都可以確信是由藥物引起的，而不是因為這批支架里的某種老鼠蛋白含量超標。

此外，這種支架的穩定性也為長期研究提供了可能。許多神經退行性疾病，如阿爾茨海默病或漸凍癥。傳統的凝膠支架往往在培養幾周后就會開始降解或收縮，難以支撐長達數月的實驗。而 BIPORES 支架由于是由交聯的聚合物和二氧化硅顆粒構成，結構異常穩固。在實驗中，這種支架在長達數月的培養過程中保持了形態的完整，這使得科學家們首次有機會在體外模擬那些需要長期觀察的慢性神經疾病進程。

更有意思的是，這項技術的潛力遠不止于大腦。Iman Noshadi 教授在接受采訪時透露，雖然目前的模型主要針對腦組織，但 BIPORES 技術的原理是通用的。通過調整微流控芯片的參數，他們可以精確控制支架的孔徑大小和纖維排列方式，從而模擬出肝臟、心臟或肌肉等不同組織的微環境。該團隊已經提交了一篇關于利用同樣技術構建肝臟組織模型的新論文。

想象一下，將合成的大腦、肝臟和心臟模型通過微流體管道連接起來，模擬藥物在人體內的代謝和副作用。比如，我們可以觀察一種治療腦部疾病的藥物，在通過肝臟代謝后是否會產生毒性副產物，進而影響心臟功能。這種系統級的人體模擬，將改變藥物篩選的流程。

目前的合成腦組織還處于早期階段。現在的模型直徑僅有兩毫米左右，雖然對于微觀研究已經足夠，但要構建更大尺度的組織，還需要解決內部血管化等更復雜的工程難題。UCR 的團隊也坦言，目前的成果只是第一步，他們正在努力擴大制造規模，并探索如何在這個合成系統中引入免疫細胞，以模擬更真實的大腦免疫環境。

1.https://news.ucr.edu/articles/2025/11/17/scientists-engineer-first-fully-synthetic-brain-tissue-model

2.https://doi.org/10.1002/adfm.202509452

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