Cell?|?不同白血病突變通過核相分離凝聚體驅動白血病發(fā)生

撰文 | 格格

蛋白質網絡的空間組織是維持細胞功能有序性的核心機制，既依賴于膜結合細胞器的分區(qū)作用，也涉及核仁等無膜生物分子凝聚體的動態(tài)調控【1】。核磷蛋白（NPM1）作為核仁形成的關鍵因子，其定位異常往往反映細胞功能紊亂，并為研究癌癥中蛋白質錯誤定位的致病機制提供了線索。在急性髓系白血病（AML）中，NPM1是最常見的突變基因之一，其突變體（NPM1c）因獲得核輸出信號而錯誤定位至胞質，卻能異常驅動核內HOXA/MEIS1基因表達程序【2-4】。該程序亦見于其他AML亞型，且這些亞型對MENIN抑制劑等具有共同治療敏感性，提示不同突變可能通過匯聚于同一致病機制促癌，但其具體關聯(lián)及關鍵靶點仍有待闡明。

近日，來自美國貝勒醫(yī)學院的Joshua A. Riback和Margaret A. Goodell研究團隊合作在Cell雜志發(fā)表題為Disparate leukemia mutations converge on nuclear phase-separated condensates的研究論文。該研究揭示了不同白血病突變如何通過核相分離凝聚體（C-body）這一共同機制驅動疾病發(fā)生，為白血病的治療提供了新靶點。

研究人員首先利用CRISPR基因編輯技術，在多種NPM1突變白血病細胞系和動物模型中對內源性NPM1蛋白進行熒光標記。通過活細胞成像等技術，他們首次清晰地觀察到，突變型NPM1（NPM1c）在細胞核內形成了一種新型的、在生物物理性質上不同于核仁的生物分子凝聚體，并將其命名為“C-body”。重要的是，該結構在原發(fā)性患者樣本中也得到證實。定量分析表明NPM1c在C-body中的富集度遠高于胞質，且細胞周期追蹤顯示C-body在細胞分裂末期重新組裝，并會延遲野生型NPM1（NPM1wt）的核輸入，提示其具有動態(tài)性和功能主導性。

為了解析C-body的功能，研究人員通過免疫染色和生物物理分析，發(fā)現(xiàn)C-body中特異性富集了XPO1（核輸出蛋白）、NUP98（核孔蛋白）、KMT2A（組蛋白甲基轉移酶）和MENIN等關鍵調控蛋白，并與活躍的染色質標記共定位。CUT&RUN和DNA-FISH實驗進一步證實，這些蛋白共同結合在白血病驅動基因（如HOXA簇和MEIS1）的位點上，直接將C-body與異常基因轉錄聯(lián)系起來。功能獲得和功能喪失實驗證明，NPM1c對于C-body的形成及其對上述蛋白的招募既是必要的也是充分的。更重要的是，XPO1抑制劑可溶解C-body，而MENIN抑制劑則能導致MENIN從C-body中耗竭，兩者均能有效抑制白血病基因表達并誘導細胞分化，在動物模型和患者原代細胞中均驗證了這一效果。

研究人員通過截斷突變體系統(tǒng)性地分析了NPM1c各個結構域的功能，發(fā)現(xiàn)其多價相互作用是驅動相分離形成C-body的基礎。關鍵證據(jù)在于，只有在功能上能夠形成C-body的NPM1c變體，才能在體外和小鼠體內維持細胞的未分化狀態(tài)、驅動白血病相關基因表達并促進白血病發(fā)生；而無法形成C-body的變體則會導致細胞分化，失去致瘤能力。這直接證明了C-body的穩(wěn)定性與白血病細胞的干性維持和增殖能力存在嚴格的因果關系，是維持惡性表型所必需的。

最后，研究將視野擴展到其他白血病亞型。他們發(fā)現(xiàn)由NUP98、KMT2A等基因的多種致癌融合蛋白自身也能在細胞核內形成凝聚體，并且這些凝聚體能夠招募與NPM1c的C-body完全相同的蛋白網絡（如XPO1、MENIN等）。通過相圖分析等生物物理手段，證實這些由不同致癌因子驅動的凝聚體在本質上無法區(qū)分。

圖一 不同白血病突變通過核相分離凝聚體驅動白血病發(fā)生

總之，這項工作發(fā)現(xiàn)，盡管基因突變的起點不同，但通過形成一種物理性質和作用機制相似的“C-body”來劫持關鍵的轉錄調控機器，是急性髓系白血病中一個跨亞型的、匯聚性的致病機制，為開發(fā)廣譜靶向療法提供了堅實的理論依據(jù)。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01149-3

制版人： 十一

參考文獻

1. Lyon, A.S., Peeples, W.B., and Rosen, M.K. (2021). A framework for understanding the functions of biomolecular condensates across scales.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.22, 215–235.

2. Azmi, A.S., Uddin, M.H., and Mohammad, R.M. (2021). The nuclear export protein XPO1 — from biology to targeted therapy.Nat. Rev. Clin. Oncol.18, 152–169.

3. Alcalay, M., Tiacci, E., Bergomas, R., Bigerna, B., Venturini, E., Minardi, S. P., Meani, N., Diverio, D., Bernard, L., Tizzoni, L., et al. (2005). Acute myeloid leukemia bearing cytoplasmic nucleophosmin (NPMc+ AML) shows a distinct gene expression profile characterized by up-regulation of genes involved in stem-cell maintenance.Blood106, 899–902.

4. Brunetti, L., Gundry, M.C., Sorcini, D., Guzman, A.G., Huang, Y.H., Ramabadran, R., Gionfriddo, I., Mezzasoma, F., Milano, F., Nabet, B., et al. (2018). Mutant NPM1 Maintains the Leukemic State through HOX Expression.Cancer Cell34, 499–512.e9.

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