JITC丨ATAPL1?的“雙軸協同”：PD-L1/TNFR2?雙特異性抗體破解結直腸癌免疫治療困局

在結直腸癌（CRC）的免疫治療探索中，PD1/PD-L1 阻斷曾被視為重要突破口，但臨床效果往往不盡如人意。表面上看，這是因為 CRC 對免疫檢查點抑制劑敏感性低，但更深層的原因在于腫瘤微環境中長期存在的強免疫抑制——大量調節性 T 細胞（Treg）與髓源性抑制細胞（MDSC）牢牢壓制抗腫瘤免疫。更關鍵的是，這些抑制性細胞普遍高表達 TNFR2，使得即便 PD1/PD-L1 被阻斷、免疫系統“被點燃”，仍會被 TNFR2 軸“踩住剎車”，導致療效受限。同時，脫靶引發的毒副作用也限制了單一 PD1/PD-L1 治療的應用，使其在 CRC 中面臨“雙重瓶頸”。

近日，南京大學魏繼武團隊在Journal forImmunoTherapyof Cancer (JITC)在線發表題為A bispecific antibody targeting PD-L1/TNFR2 increases tumor targeting and enhances antitumor efficacy in colorectal cancer”的研究論文。該研究創新性地提出并驗證了一種全新的雙靶點策略——構建同時靶向PD-L1與TNFR2的雙特異性抗體ATAPL1。通過KIH技術將兩個關鍵免疫節點整合在同一抗體中，ATAPL1既能激活效應性T細胞，又能解除TNFR2介導的深層免疫抑制，從源頭上改善CRC對免疫治療不敏感的問題。

PD-L1治療不敏感？關鍵在“免疫抑制仍在”

作者首先發現在結直腸癌小鼠模型中， PD-L1 抗體單藥的治療效果顯著受限。進一步分析腫瘤微環境顯示，免疫抑制細胞Treg 和 M-MDSC 在PD-L1 抗體治療后均沒有顯著下降，同時超過 60%的免疫抑制細胞高表達 TNFR2，形成持續的免疫抑制屏障。基于這一發現，研究團隊嘗試同時阻斷 PD-L1 和 TNFR2，結果顯著聯合治療改善了腫瘤控制并延長生存。說明TNFR2? Treg 和 M-MDSC 是 PD-L1 耐受的關鍵驅動者，聯合靶向 TNFR2 可有效扭轉耐受、增強抗腫瘤免疫。

雙靶點一體化的優勢：更強富集、更穩藥代、更低毒性

該研究進一步構建了可以同時結合PDL1和TNFR2的雙抗ATAPL1。在多個 CRC 皮下與原位模型中，ATAPL1 顯示出明顯優于 PD-L1 單抗、TNFR2 單抗以及二者聯合的抗腫瘤效果。抗體在腫瘤中的富集顯著提升，CD8? T 細胞和巨噬細胞活性同步恢復，而 Treg 與 M-MDSC 的比例明顯下降。得益于雙靶點一體化設計，ATAPL1 藥代動力學更一致，未觀察到明顯脫靶毒性，實現了強效與安全性的平衡。

逆轉化療耐藥：ATAPL1 讓“免疫 + 化療”真正協同

更令人期待的是，ATAPL1 還能逆轉 CRC 對 FOLFOX 和 FOLFIRI 化療的不敏感。在化療聯合模型中，ATAPL1 不僅增強了化療的直接抑瘤作用，還通過調節腫瘤微環境進一步提升免疫活性，使聯合效果顯著優于單獨化療，展現了其在“免疫 × 化療”領域的潛在擴展價值。

雙軸協同的新路徑：為 CRC 免疫治療打開突破口

通過同時靶向 PD-L1 與 TNFR2，ATAPL1 以雙軸協同的方式深度重塑腫瘤免疫微環境，從提升抗體富集、解除深層免疫抑制，到激活效應免疫細胞，再到逆轉化療耐藥，形成了全面、穩定、持久的抗腫瘤體系。

本項成果（ZL2025114127294）為破解 CRC 長期存在的免疫治療困境提供了新方案，也為未來與化療、PD-1 抑制劑及其他療法的聯合應用提供了更廣闊的可能性。歡迎同行合作推進本項成果的應用轉化。

南京大學醫學院博士生康曉圳和錢鵬為本文的共同第一作者,南京大學醫學院附屬鼓樓醫院許純博士為該論文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1136/jitc-2025-013001

制版人：十一

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