95后科學(xué)家開發(fā)抗衰大模型，揭示數(shù)千種可逆轉(zhuǎn)生物年齡的干預(yù)措施

如果有一天，AI 不僅能寫代碼、做分析，還能從過去幾十年的真實(shí)生物實(shí)驗(yàn)中主動(dòng)找出能讓身體“變年輕”的方法，會(huì)是怎樣的景象？

我們身體里有一個(gè)“時(shí)鐘”，隨著年齡的增長(zhǎng)，這個(gè)時(shí)鐘會(huì)記錄我們身體的衰老程度。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，通過分析大量的生物數(shù)據(jù)，能夠找到相關(guān)方法來“調(diào)慢”甚至讓這個(gè)時(shí)鐘“倒退”，以實(shí)現(xiàn)延緩衰老。

近期，一支來自美國哈佛大學(xué)和美國斯坦福大學(xué)等聯(lián)合團(tuán)隊(duì)真的做到了——他們集成 40 余種衰老時(shí)鐘模型開發(fā)了一個(gè)名為 ClockBase Agent 的平臺(tái)，讓 AI 在 200 萬份人類和小鼠的分子組學(xué)數(shù)據(jù)里“挖寶”，并找出了超過 500 種可能讓生物年齡倒退的干預(yù)措施。

“這是首次從生物衰老線索的角度，系統(tǒng)性分析過去數(shù)十年產(chǎn)生的海量分子組學(xué)數(shù)據(jù)，意味著我們的平臺(tái)能夠重新利用已有的真實(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，幫助藥企和醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域節(jié)省在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)上的數(shù)十億美元研究投入和數(shù)百萬樣本，進(jìn)而加速推動(dòng)整個(gè)流程。”應(yīng)可鈞對(duì) DeepTech 表示。

他是美國哈佛大學(xué)博士畢業(yè)生，目前在斯坦福大學(xué)托尼·維斯-科雷（Tony Wyss-Coray）實(shí)驗(yàn)室和美國華盛頓大學(xué)大衛(wèi)·貝克（David Baker）實(shí)驗(yàn)室擔(dān)任博士后研究員，也是這項(xiàng)研究的第一作者兼共同通訊作者。

圖丨應(yīng)可鈞（來源：應(yīng)可鈞）

值得關(guān)注的是，基于該平臺(tái)新發(fā)現(xiàn)了一種抗衰老化合物 Ouabain，為開發(fā)延長(zhǎng)健康壽命的干預(yù)策略奠定了基礎(chǔ)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，Ouabain 顯著延緩了老年小鼠的虛弱進(jìn)程，不僅改善了其心臟功能還減輕了神經(jīng)炎癥。

（來源：bioRxiv）

ClockBase Agent 的意義不僅限于衰老研究：

首先，這一研究范式改變了以往依賴預(yù)設(shè)假說和手動(dòng)分析的模式，將過去數(shù)十年積累、原本用于其他研究目標(biāo)的海量分子數(shù)據(jù)，轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)強(qiáng)大的衰老干預(yù)措施“發(fā)現(xiàn)引擎”。并且，顯著降低了衰老生物標(biāo)志物分析的門檻，使全球研究者均可基于數(shù)百萬樣本快速驗(yàn)證假設(shè)，極大提高了科學(xué)數(shù)據(jù)的再利用價(jià)值。

其次，該方法具有可遷移性，可將系統(tǒng)中的衰老時(shí)鐘換成任何分子層面的生物標(biāo)志物，從而以極低成本發(fā)現(xiàn)能夠影響疾病相關(guān)分子指標(biāo)的干預(yù)措施，例如癌癥、免疫學(xué)、神經(jīng)科學(xué)和代謝疾病等。

從“手動(dòng)挖掘”到“自主智能”的范式革命

衰老是慢性疾病和死亡的首要風(fēng)險(xiǎn)因素，但長(zhǎng)期以來，系統(tǒng)性識(shí)別能夠改變衰老軌跡的干預(yù)措施面臨挑戰(zhàn)。過去幾十年，盡管該領(lǐng)域積累了海量分子數(shù)據(jù)，但最大的局限性在于，相關(guān)研究的時(shí)間和研發(fā)成本都非常高，因此衰老相關(guān)論文多數(shù)是在小范圍內(nèi)，由領(lǐng)域?qū)＜彝诰蜻^去某個(gè)細(xì)分方向的數(shù)據(jù)集。

圖丨 ClockBase Agent 平臺(tái)架構(gòu)與工作流（來源：bioRxiv）

ClockBase Agent 平臺(tái)能夠自主生成解析數(shù)據(jù)和假說、執(zhí)行統(tǒng)計(jì)分析、進(jìn)行文獻(xiàn)綜述，并自動(dòng)生成科學(xué)報(bào)告，為研究人員提供有潛力且可靠的衰老干預(yù)措施。在嚴(yán)格專家驗(yàn)證下，分析準(zhǔn)確率達(dá) 99%。

其主要由以下三個(gè)核心 Agent 構(gòu)成：

·Coding Agent：主要功能是寫代碼。通過代碼探索數(shù)據(jù)的分布來理解數(shù)據(jù)，進(jìn)而設(shè)計(jì)并提供統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。

·Reviewer Agent：從樣本量、實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｊ缴铩⒄麄€(gè)實(shí)驗(yàn)的設(shè)置等多個(gè)維度對(duì)實(shí)驗(yàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，并基于對(duì)衰老模型的適用程度給實(shí)驗(yàn)打分。

·Report Agent：通過整合 Coding Agent 和 Reviewer Agent 的結(jié)果，生成人類可讀性高的科學(xué)報(bào)告。

與此同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)還整理了一個(gè)包含近年來數(shù)千篇衰老領(lǐng)域的論文數(shù)據(jù)集，構(gòu)建了迄今為止最全面的生物年齡圖譜。并且，Reviewer Agent 和 Coding Agent 可隨時(shí)訪問該數(shù)據(jù)集，來尋找支撐相關(guān)理論或判斷的參考文獻(xiàn)。

圖丨基于人類與小鼠分子特征的綜合生物年齡圖譜（來源：bioRxiv）

盡管目前已有不少 AI 驅(qū)動(dòng)藥物發(fā)現(xiàn)方面的研究，但一個(gè)不容忽視的問題是：其通常基于藥物與靶點(diǎn)的相互作用，在強(qiáng)假設(shè)基礎(chǔ)上構(gòu)建數(shù)學(xué)模型，來預(yù)測(cè)可能具有抗衰老作用的藥物。

而這項(xiàng)研究與傳統(tǒng)范式最大的區(qū)別是，研究人員使用的數(shù)據(jù)大部分來自體內(nèi)（in vivo）小鼠實(shí)驗(yàn)。這意味著該平臺(tái)的篩選結(jié)果基于真實(shí)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，即有科學(xué)家將相關(guān)藥物用于小鼠實(shí)驗(yàn)，具有真實(shí)的測(cè)試效果和分子數(shù)據(jù)。

應(yīng)可鈞進(jìn)一步說道：“我們發(fā)現(xiàn)，通過這些分子數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)樣本的衰老藥物確實(shí)能夠減少動(dòng)物的衰老狀態(tài)或生物學(xué)年齡。所以，我們的結(jié)果相對(duì)于純計(jì)算和僅靠 AI 推導(dǎo)出來的結(jié)果更可靠。”

圖丨AI 智能體操作工作流與多維評(píng)分系統(tǒng)（來源：bioRxiv）

ClockBase Agent 平臺(tái)分析了來自 13,211 項(xiàng)小鼠 RNA 測(cè)序研究的 43,529 份干預(yù)對(duì)照比較，涵蓋了遺傳擾動(dòng)、藥物治療、環(huán)境暴露和疾病模型等多種類型。為了驗(yàn)證 AI 發(fā)現(xiàn)的可靠性，研究團(tuán)隊(duì)還將高置信度的干預(yù)措施與權(quán)威的長(zhǎng)壽基因和藥物數(shù)據(jù)庫進(jìn)行比對(duì)。

結(jié)果顯示，在匹配的條目中，方向一致性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，進(jìn)一步證實(shí)了 AI 智能體分析結(jié)果的生物學(xué)合理性。該平臺(tái)綜合篩選出有潛力的衰老候選藥物包括：Ouabain、KMO 抑制劑、降脂藥非諾貝特等。

突破數(shù)據(jù)孤島：AI 智能體如何攻克實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)理解難題

該研究的合作單位超過 20 家，包括斯坦福大學(xué)、哈佛大學(xué)、華盛頓大學(xué)等高校，以及基因泰克和英矽智能等公司。該研究始于 2022 年，研究團(tuán)隊(duì)旨在將人類收集到的海量組學(xué)數(shù)據(jù)，都用衰老的形式進(jìn)行分析。

彼時(shí)，大語言模型開始逐漸爆發(fā)，他們?cè)谘芯砍跗谧畲蟮钠款i是來自不同實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)。最初使用的是傳統(tǒng)生物信息學(xué)的方式，但在實(shí)際操作過程中，由于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的復(fù)雜性，研究人員很快發(fā)現(xiàn)，依靠自然語言處理方法很難精準(zhǔn)識(shí)別對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組的相關(guān)樣本。

甚至有些情況下，如果實(shí)驗(yàn)中使用的小鼠都是同年齡或同性別，這些信息可能根本不會(huì)標(biāo)注在數(shù)據(jù)文件里，而是直接放在論文或摘要中。如果 AI 不能閱讀或理解實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，就無法提取這些信息。

（來源：bioRxiv）

研究團(tuán)隊(duì)也嘗試過用大模型來標(biāo)準(zhǔn)化這些數(shù)據(jù)，但由于數(shù)據(jù)量過多很容易超出大模型的上下文容量。直到 2024 年，研究人員意識(shí)到可以用 AI 智能體來做這項(xiàng)研究。其優(yōu)勢(shì)在于，它像人類科學(xué)家一樣能夠通過交互式的方式探索數(shù)據(jù)。比如，AI 智能體會(huì)先查看數(shù)據(jù)的前幾列，根據(jù)初步結(jié)果判斷數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)，然后再編寫代碼去驗(yàn)證它對(duì)數(shù)據(jù)的假設(shè)是否正確，再繼續(xù)分析。

最終，相關(guān)論文以《自主 AI 智能體從數(shù)百萬分子檔案中發(fā)現(xiàn)抗衰老干預(yù)措施》（Autonomous AI Agents Discover Aging Interventions from Millions of Molecular Profiles）為題發(fā)表在預(yù)印本網(wǎng)站 bioRxiv[1]。據(jù)悉，所有數(shù)據(jù)與分析結(jié)果已在 www.clockbase.org 公開。

斯坦福大學(xué)博士后研究員應(yīng)可鈞是第一作者兼共同通訊作者，哈佛醫(yī)學(xué)院亞歷山大?泰什科夫斯基（Alexander Tyshkovskiy）博士、加拿大麥吉爾大學(xué)博士生阿利別克?莫爾達(dá)科扎耶夫（Alibek Moldakozhayev）以及斯坦福大學(xué)和基因泰克公司博士后研究員王瀚宸是共同第一作者，布萊根婦女醫(yī)院與哈佛醫(yī)學(xué)院瓦迪姆·N·格拉迪舍夫（Vadim N. Gladyshev）教授擔(dān)任共同通訊作者。

圖丨相關(guān)論文（來源：bioRxiv）

“AI 智能體+多組學(xué)數(shù)據(jù)”的范式不僅為篩選衰老藥物提供了一種快速、可靠且無偏見的手段，還為傳統(tǒng)假設(shè)驅(qū)動(dòng)的研究提供了良好的補(bǔ)充方案。通過這種全面的、基于數(shù)據(jù)的篩選，有望在不同領(lǐng)域的孤島之間架起一座橋梁，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)更多隱藏在整個(gè)科學(xué)歷史數(shù)據(jù)中的“珠寶”——那些通常被遺漏的、非傳統(tǒng)已知卻很有潛在價(jià)值的抗衰藥物。

在未來的研究階段中，研究團(tuán)隊(duì)希望繼續(xù)篩選出排名前 50 的潛在抗衰老藥物。無論是遺傳學(xué)還是藥理學(xué)的干預(yù)措施，他們都計(jì)劃通過在實(shí)驗(yàn)中重復(fù)驗(yàn)證，來確認(rèn)其中真正可逆轉(zhuǎn)衰老的藥物。

此外，他們將平臺(tái)篩選的藥物與美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)藥物進(jìn)行重疊分析，并發(fā)現(xiàn)篩選出的抗衰老藥物中，有一部分已獲得 FDA 批準(zhǔn)。“如果這些藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中重復(fù)驗(yàn)證有效，它們有望作為一種適合某種適應(yīng)癥的、逆轉(zhuǎn)衰老的藥物被使用。”應(yīng)可鈞表示。

95 后科學(xué)家的下一步：用蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)“重寫”衰老密碼

應(yīng)可鈞是一名 95 后，他本科畢業(yè)于中山大學(xué)，碩士和博士均畢業(yè)于哈佛大學(xué)，博士導(dǎo)師為瓦迪姆·格拉迪舍夫（Vadim Gladyshev）教授。目前他在斯坦福托尼·維斯-科雷（Tony Wyss-Coray）實(shí)驗(yàn)室和華盛頓大學(xué)大衛(wèi)·貝克（David Baker）實(shí)驗(yàn)室從事博士后研究工作。

他的研究融合了衰老生物學(xué)和蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)，旨在解決神經(jīng)退行性疾病，重點(diǎn)關(guān)注衰老的原因、表觀遺傳學(xué)、代謝和多組學(xué)。

圖丨應(yīng)可鈞與導(dǎo)師大衛(wèi)·貝克（David Baker）教授（來源：應(yīng)可鈞）

據(jù)應(yīng)可鈞透露，他在本科期間就確定了衰老的研究方向，并去了七八個(gè)不同的實(shí)驗(yàn)室學(xué)習(xí)和體驗(yàn)。他發(fā)現(xiàn)，每個(gè)實(shí)驗(yàn)室都在做衰老的某個(gè)細(xì)分方向，并且他們都有一個(gè)非常強(qiáng)的假設(shè)——某個(gè)通路或小分子至關(guān)重要。

“去過不同的實(shí)驗(yàn)室了解和體驗(yàn)后，我有一個(gè)初步的想法：衰老可能是一個(gè)系統(tǒng)性的問題，它可能不是某個(gè)通路或某個(gè)生物學(xué)現(xiàn)象主導(dǎo)的機(jī)制。”應(yīng)可鈞說。后來他與博士導(dǎo)師瓦迪姆·格拉迪舍夫教授交流時(shí)，二人的想法“不謀而合”，他們都認(rèn)為衰老是隨著年齡產(chǎn)生的各種損傷累積的體現(xiàn)。

博士期間，他與所在團(tuán)隊(duì)以封面論文的形式在 Nature Aging 報(bào)道了首個(gè)基于因果推斷的衰老時(shí)鐘 [3]。此外，他還開發(fā)了首批 DNA 甲基化組基礎(chǔ)模型之一 MethylGPT[4]。

圖丨 Nature Aging 當(dāng)期封面（來源：Nature Aging）

隨著研究的深入，應(yīng)可鈞意識(shí)到現(xiàn)階段衰老領(lǐng)域的主要問題并不是沒有更好的篩選手段，而是沒有更好的干預(yù)措施。“無論是藥物干預(yù)還是基因干預(yù)，干預(yù)尺度都太小了。它們要么只針對(duì)一個(gè)通路，要么只針對(duì)一個(gè)基因，很難對(duì)系統(tǒng)性的衰老癥狀進(jìn)行全面干預(yù)。”他說。

跨物種的相關(guān)研究為應(yīng)可鈞帶來很大啟發(fā)：到目前為止，科學(xué)家還沒有找到任何干預(yù)措施能夠超過小鼠 20% 的壽命提升，但自然界卻可以非常輕松地實(shí)現(xiàn) 100 倍以上的壽命差異。

因此，最大的差異在于它們的基因調(diào)控和蛋白本身的序列。現(xiàn)在，人們已經(jīng)可以通過基因療法過表達(dá)/敲除基因，或用藥物降低或升高蛋白的活性來解決基因調(diào)控相關(guān)問題，但是對(duì)蛋白序列本身的優(yōu)化還極為有限。

應(yīng)可鈞認(rèn)為，要解決衰老這種復(fù)雜的生物學(xué)問題需要突破基因療法的單一維度。“更根本的方式可能是重新設(shè)計(jì)或部分重新設(shè)計(jì)這些蛋白，讓它們不僅能調(diào)控已有蛋白質(zhì)的功能，還能實(shí)現(xiàn)新的生物學(xué)功能或整合新的生物學(xué)通路，以更好地支持更長(zhǎng)的壽命或干預(yù)其他疾病。”

基于此，他正在利用機(jī)器學(xué)習(xí)和蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)開發(fā)下一代療法。據(jù)了解，應(yīng)可鈞正在尋找教職工作，并計(jì)劃在 2026 年成為獨(dú)立 PI，繼續(xù)該方向的深入研究。

參考資料：

1.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.02.28.530532v2

2.ClockBase Agent 平臺(tái) www.clockbase.org

3.https://www.nature.com/articles/s43587-023-00557-0

4.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.30.621013v2

運(yùn)營/排版：何晨龍