奧希替尼+局部治療提前清除耐藥細胞，多發轉移也獲益

作者：seacat

既往研究提示通過對寡轉移病灶進行手術或放療（局部鞏固治療LCT），可改善寡轉移非小細胞肺癌患者的預后，EGFR-TKI與LCT聯合使用可能清除耐藥細胞株，并延緩全身性疾病進展。

2025年歐洲腫瘤內科學會大會（ESMO 2025）報道的NorthStar研究結果顯示，奧希替尼誘導治療后疾病未進展的晚期EGFR突變非小細胞肺癌患者，接受LCT治療的中位無進展生存期（PFS）達25.3個月，顯著優于單藥奧希替尼（中位PFS 17.5個月）。

探索性分析顯示對所有病灶進行LCT的患者中位PFS更長。NorthStar研究為那些無法接受TKI聯合（化療或單抗）一線治療的EGFR突變患者提供另一種治療選擇。

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多發轉移患者奧希替尼后局部鞏固治療也有獲益

NorthStar研究是一項多中心、隨機對照、II期臨床試驗，研究納入EGFR經典突變（Ex19del/L858R）轉移性非小細胞肺癌患者，既往未經TKI治療，或攜帶獲得性T790M突變且未經第三代EGFR-TKI治療。所有患者均接受奧希替尼80 mg劑量誘導治療6~12周，隨后未出現疾病進展的患者按1:1隨機分配，繼續接受奧希替尼單藥治療或奧希替尼聯合LCT。

研究共隨機入組119例患者（奧希替尼單藥組n=63，奧希替尼+LCT組n=56）。兩組中絕大多數患者（約95%）未曾使用過TKI治療。基線時每組約70%的患者伴有多發轉移（>3個轉移灶），約三分之一的患者存在腦轉移。在84例伴有多發轉移的患者中，超過70%伴有5個以上轉移灶，約30%伴有10個以上轉移灶，且胸腔積液和淋巴管擴散較為常見，這表明該人群代表了真實世界中的患者群體，疾病負擔沉重。在LCT方式選擇方面，58.9%的患者接受放療，32.1%的患者接受手術，9%的患者則為手術和放療聯合模式。

圖一 NorthStar研究入組患者基線特征

與奧希替尼單藥組的17.5個月相比，奧希替尼+LCT組的中位PFS顯著延長至25.3個月，疾病進展或死亡風險降低34%（HR=0.66，95%CI 0.50-0.87；P=0.025）。同時，奧希替尼+LCT組在多個亞組中均觀察到明顯的PFS獲益：

• Ex19del突變亞組：39.8個月 vs. 22.4個月（HR=0.57，95%CI 0.40-0.82）；
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• L858R突變亞組：19.0個月 vs. 11.0個月（HR=0.60，95%CI 0.39-0.92）；
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• 隨機化時≤3個轉移灶亞組：33.1個月 vs. 22.4個月（HR=0.67，95%CI 0.43-1.03）；
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• 隨機化時>3個轉移灶亞組：19.7個月 vs. 15.9個月（HR=0.70，95%CI 0.50-1.00）。

這些數據表明，奧希替尼+LCT并不僅限于伴有寡轉移的患者，伴有多發轉移的患者也可能從中獲益。那么具體哪些多發轉移患者能從奧希替尼+LCT獲益呢？

圖二 NorthStar研究 轉移灶≤3個和>3個患者的PFS曲線

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對全部病灶LCT的患者PFS獲益更大

在基線119例隨機化患者中，29%的患者伴有寡轉移（轉移灶≤3個），71%的患者伴有多發轉移（轉移灶>3個）。在使用奧希替尼進行6~12周的誘導治療后，13%的多發轉移患者轉變為誘導性寡轉移，即轉移灶減少到≤3個。

誘導治療后56例患者隨機分配到LCT組，其中，伴有原發寡轉移的患者中100%接受了全面LCT（即對所有病灶進行LCT），伴有誘導性寡轉移的患者中71%接受了全面LCT，伴有多發轉移的患者中56%接受了全面LCT。總的來說，最初伴有多發轉移的患者中有59%最終接受了全面LCT。

圖三NorthStar研究中患者治療歷程

亞組分析結果顯示，最初伴有多發轉移的患者中接受全面LCT的患者中位PFS為27.9個月，接受部分LCT的患者中位PFS為14.5個月，提示多發轉移患者接受全面LCT獲益更大，能否實行全面LCT可能比轉移病灶的數量更能準確預測LCT的療效。

圖四 NorthStar研究中多發轉移患者接受完全LCT和部分LCT的PFS曲線

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LCT僅輕微增加不良反應

安全性方面，奧希替尼+LCT組未觀察到明顯的額外毒性反應，最常見的不良事件是皮膚疾病、食欲不振和呼吸困難，肺炎的發生率并未超出胸腔放療預期的水平增加，且未觀察到4~5級LCT相關的不良事件，這證實了在奧希替尼基礎上加用LCT是可行且安全的。

圖五 NorthStar研究常見不良反應匯總

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NorthStar研究為EGFR突變晚期患者接受LCT治療提供了“指北”

EGFR晚期患者接受LCT的研究有很多，但疑問依然有很多，比如哪些患者適合接受LCT?是寡轉移還是多發轉移？什么時候進行LCT？耐藥前還是耐藥后？采取什么樣的LCT？手術還是放療？應該對哪些病灶進行LCT？

NorthStar研究正如其名（北極星），為上述問題提供了“指北”。從NorthStar研究看LCT可以既可用于寡轉移患者，也可以用于多發轉移患者，關鍵是要對所有病灶進行LCT。何時進行LCT？從PFS看TKI耐藥前進行LCT有更長的PFS，但PFS優勢能否轉化為總生存（OS）獲益？尤其是單藥TKI組耐藥后也能接受局部治療的情況下OS獲益是否會進一步稀釋？

圖六NorthStar研究試圖解答的問題

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更多有待解答的問題

此外目前LCT相關研究對于殘留病灶的定義多數是基于影像學，然而基于ctDNA檢測MRD（微小殘留病灶）更能反映TKI對全身疾病的控制，即TKI治療后ctDNA清除的狀態下的影像學殘留病灶才可能是真正可局部治療的殘留病灶，接受LCT可能有更大獲益。

目前的研究也提示對所有病灶進行LCT獲益最大，但有些病灶雖然已經存在但已經滅活，是否不需要LCT也能獲益？如何判斷病灶滅活，通過腫瘤的PET代謝反應判斷是否可行？

圖七 如何更精準判斷可進行LCT的殘留病灶

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LCT 的PFS數值不亞于聯合治療，為不能接受TKI聯合治療的患者提供更多選擇

雖然NorthStar研究解答了很多問題，也留下了很多問題，但其療效顯著是確切的，接受LCT的患者尤其是對所有病灶進行LCT的患者的PFS數值不亞于TKI聯合（化療或單抗）治療。

TKI聯合治療雖然能改善PFS和OS，但TKI聯合治療的藥物毒性和經濟毒性使相當一部分患者無法承受，LCT以其較小的額外毒性，相對低廉的價格同時也具有顯著的PFS獲益使其成為未來一線治療的重要一環，為無法接受TKI聯合治療的患者提供高效低毒的治療選擇。

參考文獻

Yasir Y. Elamin, Saumil Gandhi, Mara Antonoff, et al. NorthStar: A phase II randomized study of osimertinib (OSI) with or without local consolidative therapy (LCT) for metastatic EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC). 2025 ESMO. Abstract LBA72

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