赫捷院士團隊證實，銅死亡可克服肺癌靶向治療耐藥性

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

耐藥性仍是肺癌靶向治療面臨的最嚴峻挑戰。銅死亡（Cuproptosis）是一種新型的銅依賴的程序性細胞死亡形式，在克服癌癥放療抗性方面展現出良好前景，但其在靶向治療中的潛力尚未得到開發。

2025 年 11 月 26 日，中國醫學科學院腫瘤醫院/國家癌癥中心赫捷院士 、高亦博教授等在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊發表了 題為： Induction of cuproptosis enhances sensitivity and overcomes resistance to osimertinib in lung cancer 的研究論文。

該研究表明，誘導銅死亡可增強肺癌對靶向藥物奧希替尼的敏感性并克服耐藥性。

為了闡明銅死亡在靶向治療中的輔助作用，研究團隊設計了一項針對美國 FDA 已批準藥物的無偏高通量篩選。結果顯示，在美國 FDA 批準的肺癌藥物中，通過銅二乙基二硫代氨基甲酸酯（CuET）誘導銅死亡（Cuproptosis）最能增強奧希替尼（Osimertinib，一種 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑）的療效。

研究團隊進一步分析了 CuET 與奧希替尼之間的協同作用評分，觀察到高度協同效應。一致地，在銅死亡誘導組中，細胞對奧希替尼的敏感性增加，表明銅死亡誘導增強了奧希替尼的抗癌療效。通過 IncuCyte 成像進一步驗證，CuET 處理在生長抑制方面與奧希替尼具有很強的協同作用。這些結果突顯了 CuET 在增強奧希替尼療效方面的潛力。

為了進一步探究銅死亡在克服奧希替尼耐藥性中的作用，研究團隊進行了第二次篩選，評估了奧希替尼耐藥細胞對哪些形式的程序性細胞死亡比親代細胞更敏感。通過標準的長期暴露方法生成了奧希替尼耐藥細胞系。在這些誘導的耐藥細胞中，互補篩選確定銅死亡是主要的脆弱點。此外，在程序性細胞死亡調控因子中，銅死亡的關鍵驅動因子 FDX1 在這些奧希替尼耐藥細胞中顯著上調。相比之下，鐵死亡關鍵驅動因子 GPX4 或細胞焦亡關鍵驅動因子 GSDMD 的表達沒有顯著差異。值得注意的是，在奧希替尼耐藥患者的樣本中也觀察到 FDX1 水平升高，進一步支持了銅死亡在克服耐藥性中的作用。細胞活力測定證實了耐藥細胞系中銅死亡介導的細胞死亡增強以及對 CuET 的敏感性增加，而 IncuCyte 檢測也證實了這些發現。這些發現共同表明，針對銅死亡進行靶向治療可能是克服奧希替尼耐藥性的一種有前景的策略。

在迄今已明確的耐藥機制中，旁路通路激活最為常見，約占病例的 46%，且通常涉及 AKT 的磷酸化。銅死亡誘導與奧希替尼的聯合治療顯著降低了 p-AKT 水平，同時提高了銅死亡標志物寡聚化 DLAT 和凋亡標志物 cleaved caspase-3 的表達水平。在奧希替尼耐藥細胞系中，CuET 與奧希替尼的聯合用藥顯示出高度協同評分。此外，如細胞活力檢測和 IncuCyte 實驗結果所示，在耐藥細胞中聯合療法比單藥治療能誘導更顯著的細胞死亡和生長抑制。這些體外實驗結果表明，銅死亡可能通過降低 AKT 磷酸化來克服奧希替尼耐藥性。

為了進一步驗證上述發現，研究團隊在攜帶 EGFR 突變的患者來源的類器官（PDO）模型中，包括對奧希替尼敏感和耐藥的樣本，結果顯示，CuET 與奧希替尼聯合治療表現優于單藥治療。在小鼠異種移植模型中，CuET 與奧希替尼聯合治療，顯著更有效地降低了腫瘤體積和重量，優于單藥治療。

總的來說，這項研究確定了銅死亡是克服奧希替尼耐藥性的候選機制，揭示了旁路途徑介導的 AKT 激活是耐藥性中最常見但研究不足的機制之一，將銅死亡與該機制聯系起來為這種常見但未得到充分重視的情況下的聯合治療提供了理論依據。隨著美國 FDA 批準的銅離子載體和納米載體遞送系統正在積極開發中，這些發現為臨床轉化提供了一條可途徑，有必要進行前瞻性試驗來進一步評估其安全性和有效性。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02480-9