Nature子刊：中山大學松陽洲/劉峰團隊系統繪制人類細胞核內無膜凝聚體鄰近蛋白網絡全景圖

編輯丨王多魚

排版丨水成文

細胞核是遺傳物質 DNA 的主要儲存場所，同時包含多種由蛋白質和核酸組成的無膜凝聚體。這些核內亞結構在顯微鏡水平下可見，且具有高度動態性，與周圍核質保持密切的物質交換。

典型的核內凝聚體包括核仁（nucleolus）、卡哈爾小體（Cajal body，CB）、Gems 小體、PML 小體以及組蛋白基因位點小體（histone locus body，HLB）等，它們在細胞核內承擔不同功能，但其組織形式及相互間的關聯仍未得到系統闡明。核內無膜凝聚體的功能實現高度依賴其蛋白質組成，因此，系統性解析其蛋白網絡，對于闡明凝聚體的分子構成、功能機制及核內凝聚體間的協同關系，具有重要的生物學意義。

2025 年 11 月 28 日，中山大學生命科學學院松陽洲、劉峰課題組聯合孫逸仙紀念醫院（李若菲、李影影、吳蘇為論文共同第一作者），在Nature Cell Biology期刊發表了題為：Proximal proteomics reveals a landscape of human nuclear condensates 的研究論文。

該研究系統性解析了人類 HeLa 細胞的 18 種核內無膜凝聚體的蛋白網絡，開發算法揭示功能關聯，發現其間廣泛接觸可協同完成關鍵過程；該研究還構建了人類核內凝聚體地圖——NOVA Map，可預測疾病相關蛋白突變體特性、揭示應激動態，為理解其網絡動態提供了新視角。

針對凝聚體的高度動態性，該研究利用自主開發的 PhastID 鄰近標記技術，鑒定了 HeLa 細胞中 18 種已報道核內凝聚體的蛋白互作網絡，獲得了 2390 個顯著富集蛋白及 10126 對鄰近互作。功能聚類顯示，凝聚體可分為兩類：一類富集 DNA 損傷修復、表觀修飾等 DNA 相關復合體，另一類偏向 RNA 剪切、RNP 組裝等 RNA 相關過程，PML 小體與卡哈爾小體為兩類間橋梁。其功能與組成特征契合中心法則，提示核內凝聚體可能依內在關聯形成功能鏈條。序列分析表明，核心蛋白含特定結構域及高比例固有無序區（IDR）以推動相分離，且不同凝聚體基序富集模式存在差異。

核內無膜凝聚體有序調控遺傳信息的流動

已知核內無膜凝聚體存在緊密物理接觸，但其功能不明，研究團隊通過自主生物信息學算法，鑒定出 Gems 小體與卡哈爾小體（CB）、組蛋白基因位點小體（HLB）的功能協同性。實驗證實，Gems 與 CB 以“協作”模式調控端粒酶成熟，與 HLB 則以“協作+U7 snRNP 組分傳遞”模式促進組蛋白 mRNA 前體加工。基于相似度關聯（RA）算法，研究團隊發現并鑒定了新型核內凝聚體——BUD13 凝聚體。進一步研究表明，BUD13 凝聚體對放線菌素 D 處理及紫外輻射高度敏感，刺激后富集核苷酸切除修復（NER）復合體，推測其同時參與 RNA 加工與 DNA 損傷應答。

整合 311 個已發表的鄰近蛋白質組及 54 個 PhastID 測試數據集，研究團隊構建首個人類細胞核凝聚體全景地圖——NOVA Map。利用該圖譜解析胰腺神經內分泌瘤中 DAXX 蛋白高頻突變的核內分布及互作特征，凸顯臨床應用潛力。熱休克實驗顯示，熱休克因子-1（HSF1）遷移至 PML 小體附近及異染色質區域，參與熱刺激應答；15 分鐘熱刺激下多數凝聚體穩定，卡哈爾小體與 Gems 小體交流增強并促進 hTR 前體加工，證實 NOVA Map 為應激研究提供工具。

人類核內無膜凝聚體全景地圖——NOVA Map

綜上，研究團隊以 PhastID 技術解析了 HeLa 細胞核內凝聚體蛋白組成及協同網絡，借蛋白網絡相似性算法構建了 NOVA Map，揭示疾病突變及應激反應中凝聚體動態調控機制，為理解核內無膜凝聚體整體構架提供系統框架與關鍵資源。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41556-025-01809-4