新加坡國立大學，最新Nature Catalysis!

在藥物設計與功能材料領域，功能化（雜）芳烴是一類無處不在的關鍵結構單元，其高效構建長期以來依賴于過渡金屬催化的交叉偶聯反應（如 Suzuki、Ullmann、Buchwald–Hartwig 等反應），但這些方法通常需要使用預官能化的（雜）芳基鹵化物。過去二十年，交叉脫氫偶聯（CDC）反應作為一種強有力的替代策略出現，它能夠直接實現 C(sp2)–雜原子和 C(sp2)–C 鍵的構建，無需預官能化步驟，從而簡化了合成路線并提高了效率。然而，傳統 CDC 反應通常依賴于化學計量的氧化劑（如金屬鹽、高價碘試劑），不僅產生大量廢棄物，還常常需要導向基團來控制選擇性，且反應條件苛刻（高溫、高催化劑負載量）。雖然光催化和電化學合成提供了更溫和的替代方案，但仍存在各自的局限：光催化大多仍需氧化劑，而電催化則受限于底物范圍和需要特殊設備。因此，開發一種無需外加氧化劑、條件溫和、底物適用范圍廣且催化劑可回收的綠色 CDC 反應策略，具有重要的科學意義和實用價值。

鑒于此，新加坡國立大學（蘇州）研究院呂炯教授與吳杰教授提出了一種創新的解決方案。該研究團隊開發了一種由單位點鉑原子修飾的石墨相氮化碳（Pt-g-C?N?）作為高效、可回收的多相光催化劑，成功實現了多種（雜）芳烴與親核試劑之間釋放氫氣的交叉脫氫偶聯反應。該催化體系無需外部氧化劑，鉑原子負載量極低（0.08 mol%），催化劑可穩定循環使用10次以上且鉑浸出極少（<0.02 ppm）。該體系展現了廣泛的底物適用性，并成功應用于藥物分子的后期官能化、光電材料修飾以及通過簡易內建高速循環流動系統進行的十克級規模藥物合成，為綠色化學合成提供了極具前景的新路徑。相關研究成果以題為“Single-atom photocatalysis boosting oxidant-free cross-dehydrogenative couplings of (hetero)arenes with nucleophiles”發表在最新一期《nature catalysis》上。

【單原子催化劑的設計、合成與表征】

研究團隊基于對載體材料的高比表面積、可見光吸收、合適氧化還原電位以及豐富金屬錨定位點的要求，選擇 g-C?N? 作為理想載體；同時，鑒于鉑在質子還原產氫方面的優異活性，最終確定了 Pt-g-C?N? 單原子催化劑體系。該催化劑采用成熟的兩步退火法合成（圖2a）。通過一系列表征技術證實了鉑以孤立單原子形式成功錨定在 g-C?N? 骨架上。X 射線吸收近邊結構（XANES）和 X 射線光電子能譜（XPS）表明鉑物種呈正二價狀態（圖2c）。擴展 X 射線吸收精細結構（EXAFS）譜圖在約1.5 ? 處顯示出顯著的 Pt–N 配位峰，而無 Pt–Pt 配位峰（圖2d），結合環形暗場掃描透射電子顯微鏡（ADF-STEM）圖像中清晰可見的孤立亮點（圖2e），以及 XRD 和元素映射結果（圖2f-h），共同證實了鉑的高度分散和單原子特性。紫外-可見漫反射光譜顯示鉑的引入對 g-C?N? 的本征能帶結構影響極?。◣斗謩e為 2.83 eV 和 2.80 eV，圖2b）。

圖 1. CDC 在（雜）芳烴與親核劑之間的反應

圖 2. Pt-g-C3N4 的合成與表征

【光催化氫釋放交叉偶聯反應性能研究】

以噻吩（1a）和乙醇（2a）為模型底物進行條件優化（圖3a）。Pt-g-C?N? 展現出最佳催化活性，在 370 nm 光照、室溫、MeCN 溶劑中，加入 10 mol% Zn(OTf)? 添加劑和氬氣氛圍下效果最好。催化劑中鉑的負載量優化為 0.5 wt%?？刂茖嶒炞C實了光、催化劑和惰性氛圍的必要性。Zn(OTf)? 添加劑可能通過穩定瞬態噻吩自由基陽離子中間體及抑制光生載流子復合來提升反應效率。

圖 3. 氫演化 CDC 反應中的催化性能

在最優條件下，該體系展現了廣泛的底物適用范圍（圖3b, 圖4）。（1）C–O 鍵形成：各種伯醇、仲醇（包括天然產物衍生醇）與 3-溴噻吩等（雜）芳烴均能以中等至良好產率進行區域選擇性偶聯（產物 3b–3k, 3m–3v, 7a–7f）。反應表現出高區域選擇性，與形成最穩定的自由基加合物理論一致。含氮雜環如 1-甲基吲唑則顯示出不同的區域選擇性（產物 3z–3aa）。（2）C–N 鍵形成：吡唑類化合物是高效的 N–H 偶聯伙伴，不同取代基的吡唑均能良好兼容（4a–4i）。此外，氨基甲酸酯（4m–4p）、二磺酰亞胺（4q）等氮親核試劑也成功拓展了底物范圍。與 C–O 偶聯相比，C–N 偶聯對（雜）芳烴的適用性更廣，苯并噻吩、吲哚、吡咯等此前在 C–O 偶聯中不活潑的底物均能順利反應（4t–4ad）。富含電子的六元環體系如苯甲醚衍生物、苯醚類等也是合適的底物（4ai–4as）。（3）其他鍵型形成：該體系還可實現 C(sp2)–P 鍵（以二芳基膦氧化物為親核試劑，產物 5a–5c）和 C(sp2)–C(sp3) 鍵（以 1,3-二羰基化合物為親核試劑，產物 6a–6c）的構建。尤為突出的是，利用羧酸進行的脫羧烷基化反應（產物 6d–6j），無需外加氧化劑即可高效實現類 Minisci 轉化。

圖 4. （雜）惤和親核酶的底物范圍

【合成應用與催化劑穩定性】

與均相光催化體系（使用吖啶鹽和鈷肟絡合物）相比，本研究開發的單原子多相光催化體系在多種底物上展現出顯著更高的反應效率和產率（圖5a），突顯了其優越性。催化劑 Pt-g-C?N? 表現出卓越的循環穩定性，經過10次循環后催化活性未見明顯下降（圖5c），鉑浸出量極低（<0.02 ppm），且通過 XRD、XANES、EXAFS 和 ADF-STEM 表征證實循環后鉑的價態、配位環境和單原子分散狀態均保持完好（圖5b, d-g）。此外，通過使用反應殘留物的對照實驗，排除了浸出鉑物種的催化作用（圖5h）。

圖 5. SAPC 在氫化學 CDC 反應中的實用性

該策略在合成應用上展現出強大潛力（圖6）。成功實現了對多種天然產物、藥物分子（如色胺、羅多阻斷劑6）以及光電材料（如 CPDT、BDT）的后期官能化（7g–7o）。更為重要的是，研究團隊利用自建的高速循環流動系統，成功將反應規模放大至50 mmol 級，并以此為核心步驟，簡捷高效地合成了藥物分子 Linotroban（11）、LG 82-4-01（15）以及褪黑素衍生物（18）（圖6c），相比傳統多步合成路線，顯著提高了步驟經濟性和原子經濟性。

圖 6. 合成應用

【反應機理研究】

通過一系列機理實驗，研究團隊提出了可能的反應機理（圖7）。在光照下，Pt-g-C?N? 產生光生電子-空穴對。（雜）芳烴（I）被光生空穴單電子氧化形成自由基陽離子中間體（II），隨后受到親核試劑（如醇）進攻，形成自由基中間體（III）并釋放一個質子。中間體 III 進一步被氧化為陽離子中間體（IV），經 β-H 消除后得到最終偶聯產物（V）并釋放第二個質子。釋放的質子在鉑單原子位點被還原生成氫氣，完成催化循環。Zn(OTf)? 可能起到穩定關鍵自由基陽離子中間體的作用。機理研究還揭示了底物電子性質對反應選擇性的調控作用：對于某些（雜）芳烴，其自由基陽離子中間體的反電子轉移速率介于醇和吡唑的親核進攻速率之間（即 kN > kBET > kOH），這解釋了 C–O 偶聯底物范圍相對較窄的原因。同時，光誘導的 C–O 鍵均裂過程被認為是防止更富電子的偶聯產物發生過氧化的關鍵途徑之一。

圖 7. 機制研究的對照實驗

【結論與展望】

本研究成功開發了以 Pt-g-C?N? 單原子催化劑為核心的無氧化劑、釋放氫氣的交叉脫氫偶聯反應新體系。該體系具有條件溫和、催化劑負載量低、穩定性高、可循環使用、底物適用范圍極其廣泛等突出優點，涵蓋了八類（雜）芳烴和七類親核試劑。通過結合高速循環流動技術，實現了藥物分子的規模化合成，充分證明了其實際應用潛力。這項工作不僅為 C(sp2)–雜原子和 C(sp2)–C 鍵的綠色構建提供了強有力的新工具，也展示了單原子光催化劑在推動可持續有機合成領域的巨大前景，符合綠色化學的多項基本原則，是朝向更環保、更經濟化學合成邁出的重要一步。