科學家推出酶-底物三維復合體數(shù)據(jù)庫，酶工程進入超高預測AI時代

近日，由美國伊利諾伊大學厄巴納香檳分校 Huimin Zhao 教授和南京師范大學教授崔海洋等人共同研發(fā)出一種名為 EZSpecificity 的 AI 工具，成功給酶裝上了智能識別系統(tǒng)，能以前所未有的準確度預測酶和底物之間的匹配關(guān)系，相關(guān)論文發(fā)表于 Nature。

在鹵化酶驗證實驗中，EZSpecificity 對 8 種酶和 78 種多樣底物進行預測匹配，準確率高達 91.7%，遠遠超過了之前最好的 AI 模型 ESP（58.3%）。

崔海洋告訴 DeepTech：“此次成果為整個合成生物學領(lǐng)域提供了一個 AI 預測利器，解決了元件功能定義這一底層問題。此外，為了訓練模型，我們首次建立了一個非常高質(zhì)量的、包含酶與底物三維復合體結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)庫，涵蓋了天然與非天然的底物，這是領(lǐng)域內(nèi)前所未有的資源，可以為后續(xù)更多研究提供支撐。簡而言之，我們同時貢獻了一個普適性強的模型和一個高質(zhì)量的數(shù)據(jù)庫?！?/p>

他繼續(xù)說道：“這項成果的首創(chuàng)性在于：我們首次建立了這樣一個全面、高質(zhì)量的酶-底物三維復合體數(shù)據(jù)庫；同時，首次開發(fā)了能涵蓋自然界中所有酶類型、真正具有普適性的預測模型。”

而如果能夠提前預測一種酶會和哪一種底物匹配，不僅可以讓人們更深入地理解生命的奧秘，還能在醫(yī)藥、環(huán)保和工業(yè)生產(chǎn)等領(lǐng)域大展拳腳。比如，可以設計能夠降解塑料垃圾的超級酶，或者打造能夠精準合成藥物的生物工廠等。

（來源：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09697-2）

酶的配對：大海撈針般艱難

在我們的身體里有著數(shù)以億計的微小“化學工廠”，它們?nèi)找共煌５毓ぷ?，維持著我們的生命活動。酶便是這些“化學工廠”的工人，同時酶也是一種神奇的生命催化劑。

它能精準地找到自己負責的原料也就是底物，然后將底物加工成人體需要的產(chǎn)品。就像一把鑰匙只能打開一把鎖，一種酶通常也只認識一種或幾種特定的底物，這種特性被稱為底物特異性。正是這種精確的識別能力，保證了人體體內(nèi)成千上萬種化學反應有條不紊地進行。

但是，這些微小的酶是如何從一堆長相各異的分子中，準確找到自己的專屬搭檔的？其實，這并非一件容易事。酶就好比是一場舞會上的挑剔舞者，舞池里擠滿形狀各異的分子也就是底物，酶必須快速準確地找到那個和自己的“舞步”也就是催化反應相匹配的唯一舞伴。

酶之所以能夠識別底物，其關(guān)鍵在于它身上有一個名為活性位點的特殊口袋。這個口袋的形狀、電荷分布以及組成它的氨基酸種類，共同構(gòu)成了獨一無二的三維密碼。只有底物的形狀和化學性質(zhì)恰好能像拼圖一樣嵌入這個口袋，并能形成良好的相互作用，才會發(fā)生化學反應。

過去，人們主要通過以下兩種方法來理解這種配對。第一種是反復實驗的笨辦法，就像把不同鑰匙挨個兒插進鎖里試試一樣，這非常耗時耗力，而且酶和潛在底物的組成多得驚人，根本試不完。第二種是 AI 預測的方法，但是之前的 AI 模型有點像僅僅通過二維照片來判斷酶和底物是否合得來，即通過酶的一維氨基酸序列或底物的分子式來判斷。

這導致非常關(guān)鍵的一點被忽略：酶和底物的相互作用發(fā)生在三維立體空間里，只看二維平面照片的話，很難準確判斷兩個立體的東西能否嚴絲合縫地拼在一起。

此外，自然界中還存在大量身份不明的酶，盡管人們知道它們的存在，但卻完全不清楚它們喜歡和什么樣的底物打交道。因此，開發(fā)一個能夠理解三維空間作用、并能準確預測配對關(guān)系的 AI 模型，成為一個極具挑戰(zhàn)性的問題。

（來源：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09697-2）

帶著超級工具箱而來的 EZSpecificity

為了解決這個難題，崔海洋等人打造了 EZSpecificity。它的成功得益于三大法寶：一個名為 ESIBank 的超級數(shù)據(jù)庫、一個能夠看懂三維結(jié)構(gòu)的眼睛、一個能夠抓住重點的注意力機制。

要想讓 AI 變得更聰明，首先得用高質(zhì)量的海量數(shù)據(jù)來喂養(yǎng)它。為此，他們建立了 ESIBank 數(shù)據(jù)庫，其中包含從多個全微生物數(shù)據(jù)庫和科學文獻中收集的 32 萬對以上的酶-底物組合，既包括人們從大自然中發(fā)現(xiàn)的天然組合，也包括人們在實驗室里打造的非天然組合，里面的底物種類達到 3.4 萬多種，是之前最佳數(shù)據(jù)庫的 25 倍。

為了從那些只有圖片比如發(fā)表在論文中的化學結(jié)構(gòu)圖、而沒有被數(shù)據(jù)庫收錄的信息里挖寶，他們開發(fā)了一套半自動數(shù)據(jù)提取流程，這樣一來就能自動識別圖片中的化學結(jié)構(gòu)，并將其轉(zhuǎn)換成計算機能夠讀懂的格式，從而極大豐富了數(shù)據(jù)來源。研究期間，崔海洋等人專門使用這一方法來研究一種名為鹵化酶的酶，并建立了包含大約 3,300 配對的數(shù)據(jù)集，以便用于后續(xù)驗證。

只知道誰能和誰配對還不夠，EZSpecificity 還得知道它們是如何配對的。為此，他們利用分子對接模擬軟件 AutoDock-GPU，來為數(shù)據(jù)庫中的每一對酶和底物計算和生成了它們最可能的擁抱姿勢，三維復合物結(jié)構(gòu)是這種擁抱姿勢的專有稱呼。

這個過程就像讓 AI 來模擬酶和底物分子到底是如何在微觀世界里相遇、靠近并最終結(jié)合的，其中包含了三維結(jié)構(gòu)信息的 ESIBank 數(shù)據(jù)庫，能為 EZSpecificity 的自我學習提供充足的養(yǎng)料。

有了數(shù)據(jù)，EZSpecificity 又該如何理解這些復雜的三維結(jié)構(gòu)？為此，崔海洋等人使用一種名為“SE（3）-等變圖神經(jīng)網(wǎng)絡”的 AI 模型作為它的眼睛。SE（3）-等變圖神經(jīng)網(wǎng)絡能將酶的活性位點口袋和底物分子一起看作一個由原子和化學鍵連接而成的三維圖。每個原子是一個節(jié)點?；瘜W鍵便是連接節(jié)點的邊。

SE（3）-等變圖神經(jīng)網(wǎng)絡有著較好的等變性，無論把三維分子模型在電腦屏幕上如何旋轉(zhuǎn)和平移，EZSpecificity 所能看到和理解的關(guān)鍵特征是不變的。就像我們觀察一輛車模一樣，無論從哪個角度看，都能認出它是一輛車，并且能夠知道輪子和車門的位置關(guān)系。而這種特性對于準確捕捉分子在真實三維空間中的相互作用至關(guān)重要。

通過 SE（3）-等變圖神經(jīng)網(wǎng)絡這雙眼睛，EZSpecificity 可以學到活性位點里的每個原子的化學性質(zhì)、空間位置，以及它們與周圍原子的關(guān)系，從而能夠感受到這個口袋的立體形狀和化學環(huán)境。

光能看到細節(jié)還不夠，EZSpecificity 還必須能從海量信息中抓住關(guān)鍵線索，為此崔海洋等人引入了交叉注意力機制。在酶的活性位點里，有幾十個甚至上百個氨基酸和底物上的原子。但是，真正決定它們能否來電的，可能只是其中少數(shù)幾個關(guān)鍵的接觸點。比如，某個帶正電的氨基酸正好抓住了底物上一個帶負電的原子。

以前在 AI 模型在做同樣處理時，往往會給所有原子和氨基酸以同樣的權(quán)重，但這就像畫滿了重點的教科書，都是重點反而沒有重點。而交叉注意力節(jié)制則讓 EZSpecificity 學會了聚焦，它能動態(tài)地分析酶上的氨基酸和底物上的原子，自動判斷哪些配對才是最重要的化學反應，并給這些關(guān)鍵信息分配更高的權(quán)重，以及忽略掉那些無關(guān)鍵要的背景噪音，從而能夠極大提升模型判斷的準確性和可解釋性。

（來源：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09697-2）

在多輪考驗中全面碾壓前輩

為了驗證 EZSpecificity 的有效性，崔海洋等人對其進行了多輪大考。

在包含 32 萬對數(shù)據(jù)的 ESIBank 進行測試時，EZSpecificity 在各項指標上都完勝了之前的冠軍模型 ESP。尤其是在最困難的雙重陌生場景下，即同時預測一個數(shù)據(jù)庫里從未出現(xiàn)過的新酶和新底物能否配對時，EZSpecificity 的優(yōu)勢更加明顯。這證明了它的強大的泛化能力，即它能夠舉一反三地預測從未出現(xiàn)的新情況。

前面提到 EZSpecificity 有三個法寶，為了驗證每個法寶的重要性，崔海洋等人做了拆解實驗也就是消融實驗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：如果去掉三維結(jié)構(gòu)信息，模型性能就會下降；如果去掉交叉注意力機制，性能也會家鄉(xiāng)。這就像一旦拆掉了一輛汽車的發(fā)動機或方向盤，汽車就會跑不快和開不準。因此，這一實驗結(jié)果證明了崔海洋等人的每個設計都是必不可少的。

在真實實驗室里，他們選擇了一類在自然界中既神秘、又非常有用的酶——鹵化酶。這類酶能夠給分子加上鹵素原子，這也是制造藥物和制造農(nóng)藥時的關(guān)鍵一步。但是，鹵化酶到底喜歡給哪些分子打交道，此前人們并不清楚。

為此，崔海洋等人選取了 8 種不同的鹵化酶和 78 種它們可能認識的底物分子，這些底物與 EZSpecificity 之前學習過的分子的平均相似度只有 9%，可以說基本全是陌生面孔。

而在實驗室里，崔海洋等人使用高通量實驗平臺進行了 624 次真實的酶催化反應。與此同時，EZSpecificity 也會根據(jù)它從文獻中學到的鹵化酶知識，來針對每一對組合進行預測，所顯示的結(jié)果與實驗室試管里真實發(fā)生的化學反應高度吻合。

（來源：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09697-2）

將加速超級降解酶發(fā)現(xiàn)過程，助力打造綠色細胞工廠

有了厲害的能力，還得能夠發(fā)揮出來。在應用前景上：

首先，EZSpecificity 能夠用于加速發(fā)現(xiàn)超級降解酶的發(fā)現(xiàn)過程。面對塑料污染，人們一直在尋找能夠高效分解塑料的酶。而 EZSpecificity 可以快速篩選自然界中數(shù)以百萬計的未知之酶，從而能夠預測哪些酶可能具備降解塑料的能力。

其次，EZSpecificity 能夠用于設計綠色藥物工廠。許多藥物的合成過程不僅步驟繁瑣而且污染較大，而利用 EZSpecificity 可以設計或者改造酶，從而讓其更精準、更環(huán)保地合成藥物。

再次，EZSpecificity 能夠用于解讀自然的基因密碼。在土壤和海洋中，微生物體內(nèi)蘊藏著大量功能未知的基因簇，而 EZSpecificity 可以幫助人們將酶與它處理的中間產(chǎn)物對上號，從而破解這些天然產(chǎn)物的合成秘密，借此發(fā)現(xiàn)新的藥物先到分子。

“總的來說，這個工具能讓我們更好地理解生命過程，尤其是在生物合成和工業(yè)生物催化領(lǐng)域，它就像是為建造房子找到了各種合適形狀的磚塊，是一個非常重要的基礎(chǔ)砌塊?！贝藓Ｑ蟾嬖V DeepTech。

他還表示：“創(chuàng)辦一家生物科技公司一直是我的一個小夢想。目前我的課題組有結(jié)合 AI、合成生物學和機器人技術(shù)的項目在推進，時機成熟時會考慮創(chuàng)業(yè)。我們此前也參加了相關(guān)創(chuàng)新應用大賽，將概念進行了展示并獲獎，即我們使用具身機器人來解決合成生物學實驗自動化的問題，讓機器人幫助我們執(zhí)行實驗操作，未來希望服務于更廣泛的生物學和化學領(lǐng)域。不過，目前我們?nèi)蕴幱诟拍詈驮蜋C階段?！?/p>

參考資料：

相關(guān)論文 https://doi.org/10.1038/s41586-025-09697-2

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