Nature?|?肝與腸的“代謝地形圖”：利用空間代謝成像解析組織代謝的空間梯度

撰文 | 阿童木

在哺乳動物體內，代謝穩態依賴于循環營養物的動態供給，這些營養既來自飲食吸收，也源于器官間的物質交換。小腸與肝臟是這一過程的關鍵樞紐：前者負責營養的吸收與初步加工，后者進一步整合并調控碳水化合物、脂質和氨基酸代謝，維持全身能量平衡【1,2】。

組織的代謝功能往往由其空間結構所決定。肝臟由重復的小葉構成，血液自門靜脈流向中央靜脈，形成氧氣與營養物濃度梯度。沿這一軸線，肝細胞的基因表達呈有序變化，使糖代謝、脂質合成和氧化功能在不同區域各司其職。類似地，小腸上皮細胞自隱窩生成，沿絨毛軸向遷移，伴隨血液流動方向形成化合物濃度梯度，從而建立隱窩到絨毛頂端的代謝分區【3,4】。

以往研究主要依靠基因或蛋白表達推測這種空間組織，但這些指標并不能真實反映代謝活性。酶的豐度與代謝通量并非線性對應，因此需要直接測量代謝物在組織中的分布及動態變化。近年來空間代謝組學的發展提供了方法路徑，但其分辨率和覆蓋范圍長期受限，尚不足以連續刻畫肝臟或小腸內部的代謝梯度。而相比靜態代謝物豐度，代謝通路的活性更能反映細胞的功能狀態。穩定同位素示蹤結合成像質譜正在為解析組織內的空間代謝動態提供新的可能【5】，然而其空間分辨率仍有待提升，尚無法捕捉細胞層面的精細代謝差異。

近日，普林斯頓大學Joshua D. Rabinowitz實驗室等在

Nature

Spatial metabolic gradients in the liver and small intestine

在小鼠肝切片中，作者檢測到156種離子信號，其中144種被確認為經典代謝物或脂質。為了自動識別每個像素在門靜脈至中央靜脈軸線上的位置，作者開發了名為MET-MAP的無監督深度學習算法，通過代謝物特征自主“重建”代謝深度重現高維數據，這一方法與繪制地形等高線類似。

結果顯示，超過95%的代謝物沿“門-中央”軸存在顯著梯度：脂肪酸與磷脂集中在中央區，葡萄糖在門管區更高，而其下游產物葡萄糖-6-磷酸、果糖二磷酸則在中央區富集。UDP糖及其合成酶同樣偏向 中央區，反映了中央區更活躍的糖基化與解毒活動。戊糖磷酸途徑代謝物與還原型谷胱甘肽則在門管區更高，為NADPH的主要來源。TCA循環中間體、天冬氨酸和谷氨酸同樣在 門管區富集，提示門管區承擔高水平的氧化代謝與糖異生。相反，NADH在中央區升高，說明氧分壓較低。盡管門管區線粒體活性更強，但ATP水平反而較低，而AMP和其分解產物IMP升高，反映出門管區承受更高的能量應激，用以支持尿素合成、糖異生及蛋白合成等高耗能任務。

在小腸中，作者利用改進的組織包埋方法與1,5-DAN基質，實現了10微米空間分辨率的代謝成像。結果顯示，約九成代謝物沿“隱窩—絨毛頂端”呈顯著梯度。脂肪酸和脂質多集中在隱窩或絨毛底部，不飽和度最高的脂肪酸也集中于隱窩，可能與遷移過程中氧化損傷相關。TCA循環代謝物表現出典型的對位分布：檸檬酸在隱窩側富集，而蘋果酸與天冬氨酸在絨毛頂端更高。線粒體標志物與蘋果酸共定位于絨毛頂端，而檸檬酸合酶的表達反而在尖端增強，這種“錯位”解釋了代謝物梯度的形成。能量分子亦表現出分化：ADP在隱窩較高，而AMP在絨毛頂端更高，結合5微米分辨率下對ATP的成像結果，確認隱窩能量充足而絨毛頂處于低能量與輕度應激狀態。

接下來，為了追蹤代謝通量，作者進行了[U-13C,1?N]谷氨酰胺與[U-13C]乳酸示蹤。在肝臟，谷氨酰胺酶主要在門管區表達，其代謝標記物蘋果酸與谷氨酸在該區域升高；谷氨酰胺合成酶在中央區更高，反映重合成活躍。乳酸氧化也主要發生在門管區，蘋果酸的M+3/M+2標記比例支持丙酮酸羧化驅動的糖異生。小腸則呈現“燃料分工”：隱窩優先氧化乳酸進入TCA循環，而絨毛頂端主要依賴谷氨酰胺供能，與代謝物濃度梯度精確吻合。

果糖代謝的空間動態揭示了飲食碳源的局灶性風險。口服同位素標記果糖后90秒，小腸絨毛底部即出現果糖-1-磷酸（F1P）信號，顯示其分解優先發生于此。部分未被處理的果糖經門靜脈入肝，F1P在中央小葉區顯著積聚。由于醛縮酶B在中央區較低，該區域難以清除F1P，造成ATP大量消耗卻難以再生，最終誘發局部能量耗竭。由此可見，高果糖負荷會在肝臟內部形成空間選擇性的能量低谷，為代謝紊亂與脂肪變性提供了解剖學基礎。

綜上所述，本研究以空間代謝組學為核心，將組織形態與“能量地貌”聯系起來，揭示了代謝在微尺度上的“地理學組織原則”。門管區富氧高需求，小腸頂端低灌注低能量，代謝梯度隨之層層展開。當外界營養負荷變化時，易感的空間節點最先顯現代謝失衡。這篇論文為我們提供了一種新的研究框架，使代謝不再抽象為反應通路，而成為可視化的地形圖，為理解代謝性疾病的空間起點提供了新的坐標系。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09616-5

制版人： 十一

參考文獻

1. Jang, C. et al. The small intestine converts dietary fructose into glucose and organic acids.Cell Metab.27, 351–361 (2018).

2. Gebhardt, R. Metabolic zonation of the liver—regulation and implications for liver-function.Pharmacol. Ther.53, 275–354 (1992).

3. Harnik, Y. et al. A spatial expression atlas of the adult human proximal small intestine.Nature632, 1101–1109 (2024).

4. Halpern, K. B. et al. Single-cell spatial reconstruction reveals global division of labour in the mammalian liver.Nature542, 352–356 (2017).

5. Wang, L. et al. Spatially resolved isotope tracing reveals tissue metabolic activity.Nat. Methods19, 223–230 (2022).

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