【BP】潛在超級重磅炸彈新藥：新型口服腸道吸收蛋白酶

編者按：

在過去的十幾年中，在傳統醫學問題上，科學公園一直致力于推行“廢醫驗藥”的理念。這次投稿的施忠輝先生，正是此理念的踐行者。他畢業于昆蟲學專業，研究蟲類藥多年，受現代科學的訓練，放棄了用傳統醫學中“陰陽五行”闡述藥理的途徑，轉而用生物工程來放大蟲類中藥中的活性分子，用現代醫學來研究蟲類中藥中的藥效分子。

他所研發的新型口服蛋白酶并非簡單的蟲類中藥提取物，而是單一成分的生物藥，其研發過程遵循現代循證醫學的研發規范和流程，包括動物實驗、藥理學研究和毒理學研究，后期將進行三期大樣本隨機對照臨床試驗。

科學公園認為，施先生的事業，是“廢醫驗藥”理念的踐行典范，值得國內所有中醫藥從業者學習，特刊發施先生投稿全文。

獨立創始人：施忠輝

一、我的探索發現歷程

1987-1991年，就讀于南京農業大學植物保護學院農業昆蟲學專業。1991年至今，是安徽省宣城市績溪縣人民政府公務員（先后在績溪縣科協、鄉政府、科技局、扶貧辦、糧食局、發改委等單位工作），愛好生命哲學、野外動植物考察、醫學、生物藥，擅長微生態、化學生態學、蟲類中藥、微循環學、淋巴學、酶類藥物、活菌藥物。施忠輝是特立獨行的創始人，擁有技術秘密，既思考醫學哲學和善于思想實驗，又勇于探索創新和試藥驗證，希望給現代醫學發展和人類健康福祉帶來顛覆性、革命性進步。

1989年，受到國醫大師朱良春《蟲類藥的應用》一書影響，多年來一直好奇探索蟲類藥及其醫案，收集和研讀了所有蟲類中藥的書籍、論文等文獻，包括各種蟲類藥的奇效妙藥醫案。

2010-2015年，大腦里逐漸浮現出兩個猜想：1.蜈蚣、全蝎、螞蟥、地龍、土元等化淤通絡蟲類中藥的關鍵藥效成分可能是“可被腸道吸收入血的蛋白酶”；2.某些民間蟲類鮮藥治愈慢性傷口、腋臭的關鍵成分可能是其中的特異菌株。

雖然靈感來源于傳統醫學，但我個人推崇認可"廢醫驗藥"，即放棄傳統醫學的"陰陽五行"理論，采用現代醫學手段來創新研究傳統醫學經驗，是揚棄、提高和發展。

具體來說，我從蟲類中藥中分離到一株產胞外蛋白酶菌株，再發酵純化出一種單一成分的蛋白酶。這種新型口服蛋白酶雖然來源于蟲類中藥的活性分子或是天然產物分子，但并非簡單的蟲類中藥提取物。

2015-2020年，寫了一些探索性文章發在微信公眾號上：《我的終結冠心病方案---因為有一種蛋白酶叫“穿腸蛋白”》、《治愈肺結核及纖維化的新發現：僅加用了一種廉價的“穿腸蛋白酶”》、《中藥生蒲黃治愈眼底出血，神奇成分是什么？》、《日本醫蛭善治血瘀證是破血藥，寬體金線蛭善治絡病是通絡藥，你分得清嗎？》、《不同酶類藥物都能治療結核性胸腔積液和胸膜肥厚，值得思考的藥理和病理》、《揭秘動脈粥樣硬化形成機理，這種生物藥能讓粥樣斑塊消失的無影無蹤》、《撥開重重迷霧：類風濕性關節炎病理新解讀及治愈藥物新設計》、《真相若隱若現：阿爾茨海默病的病原物侵染、淋巴回流障礙及淀粉樣斑塊酶解藥物》、《菠蘿蛋白酶、酚妥拉明和山莨菪堿有望防治重癥新型冠狀病毒肺炎》。

2016年至今，為了驗證我的猜想，就從特定昆蟲中尋覓到一個產高效胞外蛋白酶菌株，并發酵純化出單一蛋白酶新分子，然后用于多病種志愿患者探索試藥和療效驗證，通過劑量爬坡和療程爬坡，終于在新冠肺炎、慢性便秘、原發性膽汁性膽管炎、乙型肝炎、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、白塞病等疾病上發現了顛覆性療效。

二、項目簡介

新型蛋白酶（是大分子生物藥，不是中藥，不是昆蟲提取物）口服后，經腸道吸收進入全身體液，酶解細胞外蛋白聚集沉積物，屬于“細胞外病理性靶點+降解驅動機制分子”藥理機制，針對特定疾病的“老靶點+新工具”型FIC新藥，經患者探索試藥和療效概念驗證，發現療效顛覆且安全無毒，適用于自身免疫病、淀粉樣變病、血栓性疾病和纖維化疾病，是潛在的超級重磅炸彈藥物。新型口服蛋白酶的探索發現，是中西醫學匯通，是中醫藥的傳承、創新和發展。

三、臨床治療困境和痛點

自身免疫病、淀粉樣變病、血栓性疾病和纖維化疾病都屬于廣義的免疫復合物疾病，其核心發病機制是過量蛋白質異常聚集沉積導致正常體液通道淤堵及免疫異常，現有抗體藥、小分子藥等傳統療法僅能使約50%的患者達到臨床緩解，且40%患者因耐藥或副作用不得不停藥，傳統藥物屬于“生理性靶點+占位驅動機制分子”藥理機制，僅能暫時部分地阻斷目標蛋白功能，無法徹底清除致病蛋白聚合物，患者急需更優效更安全的創新藥，以解決未被滿足的臨床需求。

四、新治療理念、新治療模式

治療理念從過去與疾病蛋白“共存”轉向主動“根除”，治療模式從傳統的“阻斷”治療走向治本的“清除”治療。利用蛋白酶體、溶酶體或口服腸道吸收外源蛋白酶的這三種蛋白降解療法，都屬于“病理性靶點+降解驅動機制分子”的藥理機制。

細胞外蛋白異常聚合致病多數屬于非基因病、非遺傳病、常見病，占患者數量的80%，口服腸道吸收外源蛋白酶用于降解清除細胞外蛋白聚集物。

細胞內蛋白異常聚合致病屬于基因病、遺傳病、罕見病，占患者數量的20%，要利用細胞內的蛋白酶體和溶酶體清除細胞內致病蛋白聚集物。

五、全球已上市同類藥品

雖然全球已上市同類藥品有舍雷肽酶、菠蘿蛋白酶、彈性酶和蚓激酶，但它們的共同缺點是腸道吸收率低，對免疫復合物、淀粉樣蛋白、膠原蛋白和纖維蛋白的水解清除效率低。

六、顛覆性創新點

新型口服蛋白酶，腸道吸收率高，水解清除效率高，解決了人體體液通道內和細胞外間隙中的免疫復合物聚集物（不溶性組織固定免疫復合物）、淀粉樣蛋白聚集物（不溶性組織固定淀粉樣蛋白）、纖維蛋白聚集物（軟血栓、硬血栓）和膠原蛋白聚集物（纖維瘢痕）等深度修飾交聯后，難以被人體內源蛋白酶和大多數外源蛋白酶水解的病理性靶點難題。

七、產品優勢

全球首創新藥（First-in-Class），特新賽道，有概念驗證，酶解效率高，多適應癥，大適應癥，高應答率，異病同治，無耐藥性，口服便利，順應性好，安全無毒，可專利壁壘，市場巨大等，療效遠優于現有一線藥物，是潛在的超級重磅炸彈藥物。

八、市場空間

治療自身免疫病、淀粉樣變病、血栓性疾病和纖維化疾病這4大類疾病，現有用藥的全球年銷售額約3000億美元，其中，自身免疫病約1000億美元，淀粉樣變病約1000億美元，血栓性疾病約500億美元和纖維化疾病約500億美元。全球新冠和流感藥物市場規模約1000億美元。

九、知識產權壁壘

新型口服蛋白酶是單一分子的新分子實體（含有500多個氨基酸，分子量約60kDa），可全球專利布局，能建護城河和壁壘。推進臨床前研究的同時，有4個核心專利（菌株、蛋白酶基因、蛋白酶制備方法、蛋白酶在多個適應癥上的應用、藥物組合等）進行PCT全球專利布局，構建知識產權貿易壁壘，專利保護期20年，其中專利懸崖前的銷售期至少12年。

之所以過去不申請專利，是因為一旦申請了專利，但又未能同步進行轉化和產業化開發，專利就會逐漸貶值，投資人也不會“為他人作嫁衣裳”。

十、藥物原理

1.無需修飾，無需遞送，口服生物利用度（吸收率）高，半衰期長，無免疫反應性，在體液循環中強力水解免疫復合物聚集沉積物、淀粉樣蛋白聚集纖維、纖維蛋白聚集纖維和膠原蛋白聚集纖維，水解清除速度大于聚集沉積速度。

2.使用方法：餐前0.5小時空腹時，用50℃以下200毫升（成人）溫開水沖泡飲用。

3.藥代路徑：15分鐘內過胃→不被人胰液中多種蛋白酶水解→腸道吸收→乳糜管→腸系膜淋巴管→乳糜池→胸導管→上腔左靜脈角→上腔靜脈→心臟→主動脈→全身動脈→毛細血管→組織液→回流淋巴管→再循環→活性蛋白酶整分子經尿液排出體外。

4.①能高效水解免疫復合物聚集物（不溶性組織固定免疫復合物），相應治療類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等自身免疫病；②能高效水解淀粉樣蛋白纖維聚集物（不溶性組織固定淀粉樣蛋白），相應治療2型糖尿病、慢性功能性便秘、帕金森病、阿爾茨海默病等淀粉樣變病；③能高效水解纖維蛋白聚集物（軟血栓、硬血栓），相應治療新冠肺炎、流感肺炎、白塞病等血栓性疾病；④能高效水解膠原蛋白聚集物（纖維瘢痕），相應治療肝、肺、胰、腎等器官的纖維化疾病。

十一、試藥驗證

已制備新型蛋白酶粉劑用于80多個志愿患者和20個病種上探索試藥和療效概念驗證，發現治療新冠肺炎、慢性便秘、白塞病、乙肝、原發性膽汁性膽管炎、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎、干燥綜合征、毒性彌漫性甲狀腺腫等，療效遠優于現有一線藥物，有治愈患者為證。

十二、療效舉例

1.多名重癥新冠肺炎患者試藥不超過1個月，全部恢復正常。

2.七名慢性功能性便秘患者試藥4-12個月，排便全部正常。

3.一名原發性膽汁性膽管炎（PBC）（膽汁淤積、中度肝纖維化）患者試藥13個月。

【試藥前】：總膽紅素22.4μmol/L↑、直接膽紅素6.8μmol/L↑、間接膽紅素15.6μmol/L↑，肝彈值11.5kPa（中度肝纖維化）↑；【試藥后】：總膽紅素15.2μmol/L、直接膽紅素5.5μmol/L、間接膽紅素9.7μmol/L，肝彈值7.0kPa（正常）。

4.一個慢性乙型肝炎（CHB）（膽汁淤積、輕度肝纖維化）患者試藥18個月。

【試藥前】：總膽紅素21.06μmol/L↑、直接膽紅素5.82μmol/L、間接膽紅素15.24μmol/L↑，肝彈值7.9kPa（輕度肝纖維化）↑；【試藥后】：總膽紅素12.01μmol/L、直接膽紅素2.57μmol/L、間接膽紅素9.44μmol/L，肝彈值5.8kPa（正常）。

5.一個系統性紅斑狼瘡（腎病綜合征、狼瘡性腎炎、股骨頭壞死）患者試藥36個月。

【試藥前】：環磷酰胺、醋酸潑尼松、硫酸羥氯喹，24小時尿蛋白4.203g/24h↑；【試藥后】：試藥30個月后，完全停用注射用環磷酰胺、潑尼松片和硫酸羥氯喹片。試藥30個月后，24小時尿蛋白0.3156g/24h↑。

6.一個類風濕關節炎患者試藥48個月。【試藥前】：左右手指關節、左右手腕關節、左右足背跖骨關節和左右膝關節的腫脹、疼痛，膝關節難以彎曲下蹲。來氟米特片、甲氨蝶呤片、醋酸潑尼松片、艾拉莫德片等。【試藥后】：試藥48個月后，所有關節都不腫不痛，僅用低劑量枸櫞酸托法替布片，完全停用來氟米特片、甲氨蝶呤片、醋酸潑尼松片和艾拉莫德片。

十三、融資方式

沒有合伙人，之前未融資，首輪融資1億元人民幣或以上，股權融資，出讓股權比例10%，3年后可退出。

十四、資金用途

用于整個臨床前研究和專利布局，其中：團隊人員20%、產品研發60%、全球專利布局10%、場所租賃、商務拓展和宣傳推介5%、現金流動5%。3年后新藥第1、第2個適應癥獲批臨床試驗。

十五、運營方式

完成融資后再招商落地、注冊公司和組建10人左右運營團隊，需要200㎡微生物試驗室和辦公室等工作場所，輕資產和重專利，10%核心部分自己研發，90%非核心部分外包研發。根據前期探索性試藥經驗，優選3個適應癥，開展合規的臨床前研究，直到獲得臨床試驗許可。

按大分子1類新藥研發時序，完成臨床前研究，計劃3年總投入1億元人民幣。第一年，投入2000萬元，初建5人團隊，建200平方米研發實驗室。第二年，投入4000萬元，團隊增加為8人；受理發明專利3項，受理PCT專利2項（發明專利從申請到授權一般是3到5年）。第三年，投入4000萬元，團隊增加為10人；受理發明專利2項，受理PCT專利1項；完成處方組成、工藝、藥學、藥劑、藥理、毒理等新藥臨床前研究，新藥臨床試驗申請(IND)獲國家藥監局藥品審評中心（CDE）默示許可。

十六、銷售預期

同時優選研發的3個適應癥是病毒性肺炎、慢性功能性便秘和肝纖維化。3年后完成臨床前研究，新藥臨床試驗申請(IND)獲國家藥品審評中心(CDE)批準許可。

新冠和流感藥物全球市場規模約1000億美元，慢性便秘全球市場規模約200億美元，肝炎及肝纖維化全球市場規模約600億美元，新型蛋白酶治療4個適應癥對外授權，授權交易額約200億美元（含首付款、里程碑付款及銷售分成），其中首付款約20-50億美元。

用首付款支持后繼多個適應癥的臨床研究，7年后多個適應癥先后獲批上市。上市4年后全球年銷售額100億美元以上，上市8年后全球年銷售額300億美元以上，市值達3000億美元以上。

十七、不足之處

產新型蛋白酶工程菌及發酵純化工藝有待繼續優化，以提高得率；

劑型、劑量及適應癥拓展有待后繼開發。

十八、主要風險

1.技術風險及應對措施：轉基因工程菌制備和發酵工程是成熟技術，幾無技術風險。要求招聘熟練的微生物工程技術人員。

2.市場風險及應對措施：優先開發代謝功能障礙相關脂肪性肝炎(MASH)、新冠肺炎等大適應癥，對外授權許可首付款可達10億美元以上，低市場風險。要求招聘高級商務拓展（BD）經理或外包。

3.管理風險及應對措施：技術已貫通，非核心部分和專利申請可外包。要求招聘有大分子經驗的注冊、專利等高級經理。

4.財務風險及應對措施：首輪融資不少于1億元人民幣。要求一次性到位以避免財務風險。

5.其他風險及應對措施：做好項目研發保密工作。要求在遞交專利申請之前防止泄密，要求申請高質量PCT國際專利。

十九、適應癥范圍、應用前景

1.適用于自身免疫病（免疫復合物病）：系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、強直性脊柱炎、未分化結締組織病、混合性結締組織病、系統性硬化癥、皮肌炎、多發性肌炎、重癥肌無力、多發性硬化癥、系統性血管炎、過敏性紫癜、白塞病、抗磷脂綜合征、自身免疫性肝病、自身免疫性胰腺炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、干燥綜合征、自免疫性視網膜病變、視神經炎、葡萄膜炎、橋本甲狀腺炎、Graves病等。

2.適用于淀粉樣變病：胰島淀粉樣多肽、Aβ肽、α-突觸核蛋白、免疫球蛋白輕鏈等42種可形成細胞外淀粉樣纖維的可溶性前體淀粉樣蛋白，以異常折疊為淀粉樣纖維，沉積于多組織器官細胞外，最終導致進行性器官功能障礙、衰竭乃至死亡，如2型糖尿病、阿爾茨海默病、帕金森病、路易體癡呆、系統性輕鏈（AL）型淀粉樣變性、野生型轉甲狀腺素蛋白(ATTRwt)淀粉樣變等。

3.適用于血栓性疾病：①毛細血管的血栓栓塞：新冠、非典、流感等病原物感染，導致大量微小血栓阻塞毛細血管形成彌散性血管內凝血，大范圍蔓延引起肺水腫（白肺）、膿毒癥及急性呼吸窘迫綜合征等重癥；②小動脈的血栓栓塞：血栓閉塞性血管炎、血栓性微血管病（溶血尿毒癥綜合征、繼發性血小板減少性紫癜、血栓閉塞性血管炎、血栓性抗磷脂綜合征、血栓性系統性硬化癥）、雷諾現象、慢性血栓栓塞性肺高壓；③靜脈的血栓栓塞：淺表血栓性靜脈炎（脈管炎）、靜脈血栓栓塞（包括深靜脈血栓形成、肺血栓栓塞和門靜脈血栓栓塞）；④大動脈的血栓栓塞；⑤其它血栓栓塞：免疫復合物性小血管炎、動脈粥樣硬化性慢性動脈閉塞性疾病、糖尿病足部潰瘍等。

4.適用于纖維化疾病：肝、胰、肺、腎、心血管、消化道、骨髓、神經、皮膚、漿膜等組織器官的纖維化病變，如肝硬化、腎硬化。

5.適用于2型炎癥性疾病：特應性皮炎、過敏性哮喘、過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎、慢性自發性蕁麻疹、結節性癢疹、慢阻肺、嗜酸性粒細胞性食管炎、接觸性皮炎和食物過敏等過敏性疾病。

6.適用于其它疾病：動脈粥樣硬化易損斑塊（包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病）、代謝相關脂肪性肝炎(MASH)、病毒性肝炎、膽汁淤積性肝病、高脂蛋白血癥、高血壓病、青光眼、甲狀腺炎、炎性多關節病、腎小管間質性腎炎、反流性食管炎、激素性股骨頭壞死、慢性功能性便秘、尿路結石、結核病等。

7.適用于抗衰老和預防癌癥：酶解溶纖，化淤通絡，開竅行氣，疏勝于堵，解除微循環障礙，消除慢性炎癥，重建細胞外基質，改善細胞外微環境，促使免疫正常化，將來可能用于抗衰老和預防癌癥。我本人已連續低劑量服用兩年，將終身服用，以驗證抗衰老效果。

二十、投資人視角和考量

1.花小錢去布局，填補戰略空缺：新型口服腸道吸收蛋白酶屬于新物種新賽道，為全球首創新藥（First-in-class），治療領域覆蓋自免、慢病、代謝、心血管、CNS，壁壘高，市場大，下一代，經過多個病種患者的探索性測試，已在多個治療領域顯示出顛覆性療效。

2.花小錢買希望，投資風險不太大：第一，市場空間巨大：多適應癥，大適應癥，潛在的超級重磅炸彈；第二，探索試藥和概念驗證表明較高的確定性：①試驗階段：處于患者試藥，相當于臨床2期；②試驗人數：雖然試藥患者人數偏少，但“頭對頭”優效差距很大，所需樣本量就小；③數據可信度：患者實名參加試藥，試藥前和試藥后的數據真實可信；④數據可重復性：多數適應癥有客觀指標，可重復性高，不太可能踩坑。

3.療效差距和投資成功率：當一個領域完全沒藥可用或療效很差時(療效未達到40分)，如果一個新藥的療效能達到90分，那么投資成功率將極高。例如：目前全球已經有兩款代謝相關性脂肪性肝炎(MASH)藥物獲FDA批準上市，Madrigal的THR-β激動劑Rezdiffra(Resmetirom，瑞司美替羅)(2024年3月)和諾和諾德的GLP-1司美格魯肽(2025年8月)，其中，瑞司美替羅療效不超過20分(雖肝臟脂肪降低，但肝彈沒有顯著降低，不能逆轉肝纖維化)，司美格魯肽療效不超過30分。根據藥物機制和試藥數據，我預測新型口服腸道吸收蛋白酶治療MASH的療效大概率超過90分(肝彈降到正常值，完全逆轉肝纖維化)。

4.投資回報率：第四年完成對外授權和獲得首付款時的投資賠率(盈虧比)為15億元人民幣:1億元人民幣=15:1，預測全球市場規模（年銷售額峰值）高于1000億美元，市值（估值）高于10000億美元，投資回報率巨大。

口服大分子酶解療法有望攻克世界醫學難題！

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獨立創始人：施忠輝

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