CLL/SLL賽道，誰能成為下一個(gè)60億美元重磅藥物？

第67屆美國血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)將于12月6日至9日在美國奧蘭多市舉辦，在本次年會(huì)上，慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）的治療探索是最受關(guān)注的核心熱點(diǎn)之一。近年來，以BTK抑制劑、Bcl-2抑制劑為代表的靶向療法異軍突起，顯著改善了CLL/SLL患者的預(yù)后，也推動(dòng)該領(lǐng)域治療從傳統(tǒng)的免疫化療邁入“無化療”時(shí)代。

典型代表如維奈克拉，該藥物是全球首個(gè)上市的BCL-2抑制劑，2016年率先登陸美國市場，2024年全球銷售額同比增長12.9%至25.83億美元，艾伯維預(yù)測該藥物峰值銷售額有望在2026年突破60億美元，充分印證了Bcl-2靶點(diǎn)在血液腫瘤治療中的劃時(shí)代意義。

01

BTK抑制劑：非共價(jià)創(chuàng)新破局

CLL/SLL是一種成熟B淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤，以淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)異常聚集為特征。隨著疾病機(jī)制研究的不斷深入，新型靶向藥物的迭代升級推動(dòng)CLL治療實(shí)現(xiàn)了從傳統(tǒng)“免疫化療”到“無化療”模式的革命性跨越，而布魯頓酪氨酸激酶抑制劑（BTKi）正是這一變革中的重要力量，為患者帶來了更優(yōu)的生存獲益與治療體驗(yàn)。

匹妥布替尼（Pirtobrutinib）是全球首個(gè)獲批的非共價(jià)（可逆）BTKi，對BTK靶點(diǎn)具有高選擇性，可與BTK蛋白可逆結(jié)合，持續(xù)、高水平抑制BTK靶點(diǎn)。該藥已于2023年1月獲批用于R/R CLL/SLL，上市后銷售額增長迅速，2024年收入達(dá)3.37億美元，2025年上半年銷售額為2.15億美元，同比增長51.4%。

本次ASH大會(huì)上，匹妥布替尼的BRUIN CLL-313研究結(jié)果入選最新突破性摘要（LBA），該研究作為首個(gè)比較非共價(jià)與共價(jià)BTK抑制劑的III期隨機(jī)對照研究，其數(shù)據(jù)極具里程碑意義。該研究共納入282例未經(jīng)治療的CLL/SLL患者，隨機(jī)分配至匹妥布替尼單藥組（141例）或標(biāo)準(zhǔn)苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗（BR）方案組（141例），中位隨訪28.1個(gè)月。

結(jié)果顯示，匹妥布替尼組的無進(jìn)展生存期（PFS）得到顯著改善，24個(gè)月PFS率高達(dá)93.4%，BR組為70.7%（HR 0.199，P<0.0001），且各IGHV亞組患者均獲益顯著。盡管BR組中有52.9%的患者在疾病進(jìn)展后交叉接受了匹妥布替尼治療，中期分析仍觀察到匹妥布替尼組在總生存期（OS）上呈現(xiàn)出明顯的有利趨勢（HR 0.257）。

安全性方面，匹妥布替尼展現(xiàn)出優(yōu)異的耐受性，≥3級不良事件發(fā)生率為40%，遠(yuǎn)低于BR組的67.4%；同時(shí)，匹妥布替尼組因不良事件導(dǎo)致的治療中止率為4.3%，且房顫/房撲發(fā)生率極低。

針對臨床中棘手的多線治療后耐藥問題，迪哲醫(yī)藥的Birelentinib展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢。Birelentinib是一款可完全穿透血腦屏障的非共價(jià)LYN/BTK雙靶點(diǎn)抑制劑，于2025年8月獲得FDA針對適應(yīng)癥CLL/SLL的快速通道認(rèn)定。

本次大會(huì)將公布Birelentinib在既往接受過共價(jià)或非共價(jià)BTK抑制劑、Bcl-2抑制劑和BTK降解劑治療的慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者中開展的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究最新數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，截至2025年7月7日，該研究共入組65例受試者，Birelentinib針對既往接受過多種治療的CLL/SLL的客觀緩解率（ORR）高達(dá)84.2%，無論是既往接受過BTK抑制劑、BTK降解劑或Bcl-2抑制劑治療的患者，還是攜帶經(jīng)典BTK耐藥突變（C481X）或其他BTK突變（包括激酶“失活”突變）的患者，均能觀察到明確的腫瘤緩解，展現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。

安全性方面，Birelentinib在所有研究劑量下均表現(xiàn)出良好的耐受性，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號；在推薦III期劑量下，最常見的≥3級藥物相關(guān)治療期間出現(xiàn)的不良事件為中性粒細(xì)胞減少癥（22.7%），無發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥報(bào)告，無嚴(yán)重出血或心房顫動(dòng)病例。

02

BCL2抑制劑：迭代升級

BCL2蛋白在多種惡性血液腫瘤尤其是CLL/SLL中過度表達(dá)，是腫瘤細(xì)胞逃避凋亡的關(guān)鍵機(jī)制之一。BCL2抑制劑通過選擇性抑制BCL2蛋白，激活內(nèi)源性凋亡途徑，其問世徹底改變了CLL/SLL的治療格局，尤其為高危患者帶來了生存希望。

2025年6月，維奈克拉在中國獲批用于單藥治療至少經(jīng)過一種治療的伴17p缺失的成人CLL/SLL患者，成為國內(nèi)首個(gè)獲批該適應(yīng)癥的BCL2抑制劑，一舉填補(bǔ)了復(fù)發(fā)難治伴17p缺失的患者靶向BCL2治療的空白。

BCL2抑制劑正在迭代中，旨在提升療效與安全性的下一代BCL2抑制劑正在快速跟進(jìn)。

本次ASH年會(huì)，亞盛醫(yī)藥將口頭報(bào)告利沙托克拉（利生妥）治療R/R CLL/SLL患者II期新進(jìn)展。在72例患者中，經(jīng)獨(dú)立評審委員會(huì)評估確認(rèn)的ORR為62.5%，mPFS為23.89個(gè)月（中位隨訪22.01個(gè)月）。同時(shí)，安全性可控。百濟(jì)神州的索托克拉通過分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化，對BCL-2的結(jié)合力進(jìn)一步提升，脫靶效應(yīng)更低。百濟(jì)神州在本次大會(huì)上公布索托克拉單藥治療復(fù)發(fā)/難治性CLL/SLL患者的多中心、開放性II期研究主要分析結(jié)果。

結(jié)果顯示，截至2025年2月7日，該研究共入組100例受試者，中位隨訪時(shí)間為14.4個(gè)月，數(shù)據(jù)截止時(shí)仍有65例患者（65.0%）在接受治療。從患者基線特征來看，27.0%的患者既往接受過≥3線治療，46.0%的患者既往同時(shí)接受過BTK抑制劑和抗CD20單抗治療。索托克拉經(jīng)獨(dú)立評審委員會(huì)（IRC）評估的客觀緩解率（ORR）為76.0%，完全緩解率（CR）達(dá)19.0%，中位緩解時(shí)間為3.7個(gè)月。不同高危亞組患者均能觀察到緩解，其中IGHV未突變患者的ORR為74.1%，存在BTK突變患者的ORR為72.0%。

諾誠健華自主研發(fā)的Mesutoclax（ICP-248）是一款新型口服高選擇性BCL2抑制劑，也在本次ASH大會(huì)上帶來了研究數(shù)據(jù)，海報(bào)標(biāo)題為“Mesutoclax單藥治療或聯(lián)合奧布替尼治療CLL/SLL顯示出令人鼓舞的療效和安全性”。結(jié)果顯示，共入組66例患者，在TN CLL/SLL患者中，Mesutoclax 125毫克組的ORR高達(dá)100%，完全緩解率（CRR）為28.6%；聯(lián)合治療第36周時(shí)，該劑量組外周血（PB）微小殘留病不可檢測（uMRD）率為65%（13/20）。在R/R CLL/SLL患者中，Mesutoclax 125毫克組的ORR同樣達(dá)到100%，CRR為27.8%；在10例既往BTKi治療失敗的R/R CLL/SLL患者中，ORR仍達(dá)100%，CRR為30.0%，外周血uMRD率為20.0%，12個(gè)月無進(jìn)展生存率（PFS）高達(dá)100%。

安全性方面，Mesutoclax耐受性良好，在每日一次（QD）最高150毫克劑量下未觀察到劑量限制性毒性（DLTs），未達(dá)到最大耐受劑量（MTD）。

03

細(xì)胞療法：探索“裝甲改造”

對于BTK抑制劑和維奈克拉治療均失敗的CLL/SLL患者，傳統(tǒng)CAR-T療法療效仍有限。例如，靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品Lisocabtagene maraleucel（liso-cel），在支持其獲FDA批準(zhǔn)用于治療CLL/SLL的關(guān)鍵試驗(yàn)中，針對既往BTK抑制劑和維奈克拉治療失敗的患者，完全緩解率僅為18%。因此，對CAR-T細(xì)胞進(jìn)行“裝甲改造”，使其分泌可增強(qiáng)抗腫瘤活性的細(xì)胞因子，成為提升治療療效的重要策略。

本次ASH大會(huì)上公布的huCART19-IL18便是一款典型的“裝甲”CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品。與大多數(shù)治療淋巴瘤的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品一樣，huCART19-IL18靶向CD19表面抗原，同時(shí)被修飾以分泌白細(xì)胞介素18（IL-18）。IL-18作為一種兼具炎癥性和抗腫瘤特性的細(xì)胞因子，能夠通過招募額外的免疫細(xì)胞來支持工程CAR-T細(xì)胞，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)的協(xié)同抗腫瘤作用。

本次大會(huì)上公布huCART19-IL18針對既往接受BTK抑制劑和維奈克拉治療失敗的CLL/SLL及Richter轉(zhuǎn)化患者的試驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果顯示，截至2025年7月1日，共納入10例患者，其中7例可評估安全性和療效（6例為CLL/SLL，1例為Richter轉(zhuǎn)化），且所有7例患者均在既往接受共價(jià)結(jié)合型BTK抑制劑、維奈克拉及抗CD20單抗治療后疾病復(fù)發(fā)。

最佳ORR為43%(90%CI:13%-77%)，且所有緩解均為完全緩解，包括2例CLL/SLL患者和1例Richter轉(zhuǎn)化患者；中位隨訪17.6個(gè)月，所有緩解者均持續(xù)處于緩解狀態(tài)，其中1例患者隨訪已達(dá)2年，展現(xiàn)出顯著的持久獲益；1年無進(jìn)展生存（PFS）率為43%（90%CI：14%-70%），1年總生存（OS）率高達(dá)86%（90%CI：45%-97%），

安全性方面，7例患者（100%）均出現(xiàn)低級別細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。與研究藥物至少可能相關(guān)的其他3級及以上不良事件包括：2例（29%）出現(xiàn)低氧血癥，1例（14%）出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，1例（14%）出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，未發(fā)生研究相關(guān)死亡事件。

04

結(jié)語

本屆ASH大會(huì)將披露一系列重磅臨床數(shù)據(jù)，為當(dāng)前CLL/SLL的臨床治療決策提供了關(guān)鍵循證依據(jù)，也預(yù)示著該疾病的治療領(lǐng)域?qū)⒂瓉砀鼮閺V闊的發(fā)展空間。未來，隨著學(xué)界對CLL/SLL疾病機(jī)制的研究不斷突破，以及針對聯(lián)合治療策略的探索持續(xù)推進(jìn)，最終將為全球CLL/SLL患者帶來更多切實(shí)的治療希望與生存獲益。

參考資料：

1、ASH官網(wǎng)

2、各公司官網(wǎng)

圖片來源：攝圖網(wǎng)

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