Nat Commun丨張衛東、覃江江等發現胰腺癌免疫逃逸新機制，開發中藥抗胰腺癌新藥，預防轉移與復發

腫瘤相關炎癥作為癌癥的重要標志，在腫瘤發生早期即存在，并貫穿惡性演進全過程。值得注意的是，具有抗腫瘤潛能的免疫細胞如NK細胞、細胞毒性T淋巴細胞在腫瘤微環境中釋放的活性分子（如IFN-γ）反而可能通過施加選擇壓力促使癌細胞獲得免疫逃逸能力。盡管在典型免疫應答中IFN-γ可增強抗原呈遞，但在慢性炎癥環境下，持續IFN-γ暴露卻會導致抗原呈遞功能受損，這一關鍵機制至今未明。因此，深入解析這一機制可為破解腫瘤炎癥介導的免疫抑制提供了新的治療靶點和策略。

海軍軍醫大學張衛東教授與中國科學院杭州醫學研究所覃江江研究員團隊長期關注胰腺癌的免疫逃逸機制與干預策略。前期研究中團隊發現臨床常用中藥旋覆花中的倍半貼內酯類成分具有靶向E2泛素連接酶UbcH5c (即UBE2D3)的共性機制（Cell Chem Biol 2014; J Med Chem 2017; Drug Discov Today 2020），且能顯著抑制胰腺癌的進展和轉移，預防腫瘤復發（Molecular Cancer 2022），然而其作用機理機制并不明確，團隊圍繞這一科學問題開展了長期研究。

近日，張衛東、覃江江團隊在國際期刊Nature Communications（《自然通訊》）在線發表題為IFN-γ-driven UBE2D3 upregulation impairs antigen presentation pathways and antitumor immunity in pancreatic cancer（《IFN-γ驅動的UBE2D3上調損害胰腺癌中的抗原呈遞通路和抗腫瘤免疫》）的研究論文。醫學所創新藥物研究中心的王士群博士為第一作者，張衛東教授、覃江江研究員、管曉慶研究員為共同通訊作者。

團隊首次揭示E2泛素結合酶UBE2D3在胰腺導管細胞癌中特異性高表達的關鍵現象，且該過程不受KRAS基因突變狀態影響，而是由腫瘤微環境中的IFN-γ炎癥信號驅動。在機制層面，團隊發現UBE2D3可通過結合泛素連接酶KLHL13，介導轉運蛋白TAP2第245位賴氨酸的K63鏈接泛素化修飾，這種修飾通過空間位阻效應阻斷TAP2功能。團隊通過基因敲除在多種體內模型證實UBE2D3干預后可顯著增強癌細胞抗原呈遞能力和恢復CD8+ T細胞介導的免疫監視功能。尤為重要的是，團隊在旋覆花活性成分IJ-5的基礎上進行結構優化改造，發現了更具特異性與轉化潛力的抗胰腺癌藥物QX-6，其能顯著增強胰腺癌免疫應答，預防腫瘤復發，且與KRASG12D特異性TCR-T細胞療法聯用展現出協同抗腫瘤效應。

本研究聚焦泛素化修飾在抗原呈遞中的核心調控作用，發現泛素結合酶UBE2D3是驅動胰腺癌炎癥依賴性免疫逃逸的關鍵分子。機制上，炎癥微環境誘導癌細胞UBE2D3過表達，通過泛素化修飾阻斷抗原肽轉運蛋白功能，從而抑制抗原呈遞通路。靶向抑制UBE2D3酶活性可顯著增強抗腫瘤免疫應答，為破解腫瘤炎癥介導的免疫抑制提供了新的治療靶點和策略。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-65762-4

制版人：十一

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