Cell |?蔣權等揭示迷幻藥物Psilocybin如何“重塑”大腦神經網絡

Psilocybin（裸蓋菇素）作為 “ 迷幻蘑菇 ” 的主要活性成分，近年來在抑郁癥等精神疾病治療領域備受關注【1】【2】。臨床研究顯示，在專業心理支持配合下， 單次 Psilocybin 給藥即可帶來至少 6 周的癥狀緩解 ，遠超藥物在體內的停留時間。此前的工作已經證明， Psilocybin 能在小鼠內側前額葉皮層誘導樹突棘結構的快速、持久重塑 （ 詳見 BioArt 報道： ； ）【3】【4】，但這些新生突觸究竟 “ 接入了誰 ” ，也就是哪些遠程神經元參與了這場重構，一直是未解之謎。

2025年12月5日，康奈爾大學 Meinig 生物醫學工程學院Alex C. Kwan課題組在 Cell 發表研究論文

Psilocybin triggers an activity-dependent rewiring of large-scale cortical networks

研究首先針對小鼠背內側前額葉皮層的兩大錐體細胞亞型 —— 向皮質下投射的 PT 神經元和主要在大腦半球內投射的 IT 神經元 —— 進行單突觸狂犬病毒回溯標記，定量比較給藥 Psilocybin 或生理鹽水后，它們在全 腦范圍 內的輸入來源比例變化。結果發現，Psilocybin并非 平均增強 所有輸入通路 ，而是呈現出明顯的網絡特異性：對 PT 神經元而言，來自內側網絡（包括默認模式網絡同源區的后扣帶 / 后扣帶旁皮層 RSP ）、感覺運動區和視覺 – 聽覺皮層的輸入顯著增加，而來自 腹 內側前額葉、外側網絡以及部分丘腦核團的輸入則被削弱；與之相反， IT 神經元在 Psilocybin 作用后，來自感覺運動網絡等的輸入比例降低，卻從外側網絡和 腹內側 前額葉獲得更多輸入。也就是說， 被 Psilocybin 加強的通路在 PT 神經元上往往被削弱，而在 IT 神經元上被削弱的通路則在 PT 神經元上得到加強 ，形成一幅在兩類細胞間 “ 相反重排 ” 的網絡圖景。結合已有的單細胞投射圖譜，作者提出： Psilocybin 一方面通過 PT 通路強化 “ 內側 / 感知網絡 → 前額葉 → 皮質下 ” 的信息流，另一 方面削弱了由 IT 神經元主導的皮層 – 皮層循環通路，從而在大尺度上 改變了大腦信息流動的方向與權重 。

為了理解為何某些輸入會被優先 “ 提級 ” ，研究進一步引入全腦 c-Fos 成像數據，發現 在 Psilocybin 急性作用期被強烈激活的腦區，更有可能在隨后表現出輸入加強 ，提示藥物誘導的可塑性與放電活動密切相關。團隊選擇與前額葉高度互聯、且位于小鼠默認模式網絡同源區核心的后扣帶 / 后頂葉區域 ——RSP 作為突破口：通過給 RSP 注射突觸蛋白標記病毒并進行 縱向雙 光子成像，研究發現 Psilocybin 處理后數日內， 來自 RSP 的軸突突觸 boutons 在前額葉中的密度顯著升高 ；在 切片電 生理中， RSP→ 前額葉 PT 神經元的光遺傳誘發興奮性突觸電流（ oEPSC ）幅度增加，同時成對脈沖比值（ PPR ）降低，指向該通路 興奮性傳遞 被增強 且可能伴隨釋放概率提高 。進一步利用 Neuropixels 電極在體記錄帶有逆行標記的 RSP→ 前額葉投射神經元，結果顯示 Psilocybin 會 選擇性提高這些投射神經元的放電頻率 ，并改變局部場電位的頻譜特征，而對周圍未標記神經元則多表現為放電抑制。

最關鍵的一步來自因果操控實驗：研究者在 RSP 神經元中表達抑制型化學遺傳受體 hM4D(Gi) ，并在 Psilocybin 給藥前注射配體 DCZ ，使 RSP 在藥物作用期間處于 “ 沉默 ” 狀態。隨后再進行同樣的單突觸狂犬病毒回溯追蹤，發現原本在對照條件下明顯增加的 RSP→ 前額葉 PT 神經元輸入比例，在 RSP 被靜默的情況下 不再出現 “ 增強 ” ，而對其他未直接操控的輸入腦區， Psilocybin 的效應則保持不變。這一結果表明： Psilocybin 誘導的網絡重排屬于典型的 “activity-dependent rewiring”—— 只有在藥物作用時 “ 積極參與放電 ” 的通路，才會在之后被寫入為持久性的連接增強 。這一發現為未來將 Psilocybin 與經顱磁刺激（ TMS ）、行為訓練或心理治療等干預手段結合， 在特定回路層面 “ 定向雕刻 ” 可塑性 提供了堅實的機制基礎。

綜上，本研究將單突觸回路追蹤、全腦成像、在體多通道電生理與化學遺傳學干預有機結合，系統揭示了Psilocybin如何以網絡特異、活動依賴的方式重塑前額葉錐體神經元的輸入格局，搭建起“短暫藥效”與“大腦長期重構”之間的關鍵橋梁。作者指出，這些發現不僅推進了我們對 迷 幻劑神經機制的基本理解，也為開發 更精準、更可控、甚至不依賴 主觀致 幻體驗 的新一代抗抑郁與精神疾病治療策略提供了重要理論依據。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867425013054

制版人： 十一

參考文獻

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4. Shao, L. X., Liao, C., Davoudian, P. A., Savalia, N. K., Jiang, Q., Wojtasiewicz, C., Tan, D., Nothnagel, J. D., Liu, R.-J., Woodburn, S. C., Bilash , O. M., Kim, H., Che, A. & Kwan, A. C.
Psilocybin’s lasting action requires pyramidal cell types and 5-HT?A receptors.Nature642 , 411–420 (2025).

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