上海
近日，同濟大學生命科學與技術學院薛雷教授團隊在國際 期刊Aging Cell發表題為APP Induces AICD-Mediated Autophagy-Dependent Axon Degeneration的最新研究成果 。
團隊基于果蠅成蟲翅神經建立了可穩定重現阿爾茨海默?。?/strong>AD）相關軸突退變的體內模型，明確指出APP并非通過傳統認為的Aβ，而是通過其胞內結構域AICD引發年齡依賴性的神經軸突損傷。研究發現，抑制β-分泌酶并不能阻止軸突退變，而阻斷負責產生AICD的γ-分泌酶則可有效改善損傷；更重要的是，單獨過表達AICD即可復制APP所誘導的軸突斷裂與變性，凸顯AICD在AD早期神經病理過程中的核心作用。
進一步研究揭示 APP/AICD 誘導軸突退化并不依賴凋亡，而是源于異常增強的自噬活性。利用多種自噬標記物，研究者觀察到 APP 或 AICD 的表達均可顯著提升自噬小體與自噬溶酶體數量；敲低自噬關鍵基因 Atg7 或 Atg12 ，或使用臨床常用的自噬抑制劑氯喹（ CQ ），均能有效阻斷 APP/AICD 誘導的軸突 破壞，表明自噬在其中發揮決定性作用。該結果從細胞路徑層面解釋了 APP 如何在無明顯凋亡參與的情況下導致神經結構損傷。
在機制層面，研究明確了 FoxO /Snail–Atg1 信號軸在 APP/AICD- 誘導自噬與軸突退化中的關鍵地位：敲低果蠅 FoxO 或其合作轉錄因子 Snail 均顯著抑制 APP/AICD 觸發的自噬活化和神經退化，而 Atg1 不僅是該途徑的必需因子，其單獨過表達也足以誘導軸突退變?；诖耍芯繕嫿ǔ鐾暾窂剑? APP → AICD → FoxO /Snail → Atg1 → 自噬增強 → 軸突退變，為理解 AD 早期神經損傷機制提供了新的理論框架。
該研究不僅重新界定了 AICD 在阿爾茨海默病早期神經退行過程中的核心角色，也顯示了通過調控自噬通路開展干預的潛在價值；尤其是氯喹可顯著改善軸突損傷，為現有藥物的再定位提供了有吸引力的方向。論文共同第一作者為雒晶晶、邱宇和潘煜，李成琳博士后與薛雷教授為共同通訊作者。
原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/acel.70301
制版人：十一
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