針對炎癥和纖維化疾病，新研究發現區分雌激素受體的小分子

編者按：在炎癥性疾病、纖維化等多類疾病中，雌激素受體ERβ已成為極具潛力的治療靶點。如今，面對ERβ與ERα結構高度相似的挑戰，科學家們正在開發高選擇性的ERβ激動劑，旨在為多種疾病提供新的治療策略。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進炎癥性疾病等各類疾病的創新療法開發，加速造福病患。

雌激素是人體內非常重要的一類激素，它不僅影響著生殖系統，還參與調控代謝、免疫和組織維持等多種生理過程。雌激素能與體內的雌激素受體（ER）結合，從而開啟一系列細胞活動。

ER是一種核受體蛋白家族，包含ERα和ERβ這兩種主要類型。它們雖然結構相似，但在體內承擔的任務卻大不相同。ERα更常見于調控生殖組織的發育，還與某些癌癥的生長和轉移有關；ERβ則在調節炎癥、纖維化進程以及阻止腫瘤生長方面發揮積極作用。有研究表明，如果外源性雌激素劑量過高，過度激活ERα，會增加肺血栓栓塞等不良事件的風險；而如果能夠僅激活ERβ，則有望在保留治療效果的同時避免這些副作用。因此，ERβ被視作非常有前景的藥物研發靶點。

不過，ERα與ERβ的配體結合域結構高度相似，這無疑向高選擇性ERβ激動劑的開發提出了挑戰。目前全球有數十條以ERβ為靶點的新藥研發管線正在積極推進。

圖片來源：123RF

近期，一項研究報道了一種新型ERβ激動劑分子，該化合物展現出良好的ERβ選擇性，且脫靶結合風險較低。細胞實驗進一步證實，其對其他核受體的激活作用有限，進一步體現了其良好的選擇性。

在藥代動力學方面，該化合物在小鼠模型中的清除率低、半衰期優于對照藥物。在肝纖維化小鼠模型中，該化合物治療可誘導肝纖維化部分自發消退，肝臟纖維化的改善優于對照藥物。

綜上，該化合物具有良好的藥代動力學特性和靶點選擇性，有望克服以往藥物因生物利用度低或選擇性不佳所導致的臨床開發瓶頸。目前，該化合物正在肝纖維化、非酒精性脂肪性肝炎、慢性心力衰竭等多種疾病模型中進一步評估其治療潛力。根據論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

未來，隨著ERβ選擇性激動劑在靶點選擇性、藥代動力學及安全性方面的持續優化，該靶點有望進入更成熟的藥物開發階段，為炎癥性疾病、纖維化及代謝性疾病等疾病領域提供新的治療策略。

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