指南更新，司美格魯肽成MASH新基石

2025年11月，美國肝病學會（AASLD）對2023年AASLD實踐指南進行了更新，并發布詳細更新文章《司美格魯肽治療MASH：AASLD實踐指南更新》，正式將胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑司美格魯肽2.4 mg納入指南推薦。

今年8月15日，諾和諾德宣布司美格魯肽（Wegovy）的補充新藥申請（sNDA）獲FDA批準，用于結合減少卡路里飲食和增加體力活動治療伴有中晚期肝纖維化（F2期或F3期）的代謝功能障礙相關性脂肪性肝炎（MASH）患者。

FDA此次批準是基于III期ESSENCE研究Part 1的積極結果。ESSENCE試驗由兩部分組成，Part 1的目標是根據前800例隨機患者的活檢取樣，證明2.4mg司美格魯肽治療72周后可改善肝臟組織學。在Part 2中，目標是證明與安慰劑相比，使用司美格魯肽2.4 mg治療可在240周時降低MASH和中晚期肝纖維化成人患者發生肝臟相關臨床事件的風險。

Part 1的結果顯示，在第72周時，2.4mg司美格魯肽組患者的肝纖維化較安慰劑組顯著改善且沒有出現脂肪性肝炎惡化，脂肪性肝炎得到了緩解且沒有出現肝纖維化惡化。此外，2.4mg司美格魯肽組和安慰劑組實現肝纖維化改善且脂肪性肝炎沒有惡化的患者比例分別為36.8%和22.4%，實現脂肪性肝炎得到緩解且肝纖維化沒有惡化的患者比例分別為62.9%和34.3%。在該試驗中，2.4mg司美格魯肽的安全性和耐受性與既往研究一致。

目前， 司美格魯肽成為 首個也是唯一獲批用于治療 MASH 的 GLP-1 療法

代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）是與代謝紊亂緊密相關的肝臟疾病，其中代謝相關性脂肪性肝炎（MASH）為其嚴重形式，表現為肝臟中脂肪的異常積累，并伴隨炎癥反應和肝細胞損傷。MASH與2型糖尿病、高血壓、高血脂等代謝綜合征及肥胖等多種因素密切相關。MASH患者肝臟中過多的脂肪堆積，伴隨持續的炎癥和肝細胞損傷，可能進一步導致肝纖維化、肝硬化、肝衰竭甚至肝功能衰竭。當前治療選擇仍然有限，因此，識別潛在

的治療靶點，并開發出更有效的藥物治療方案是目前臨床的迫切需求。

在司美格魯肽獲批之前，MASH的藥物治療選擇極為有限，美國和歐洲批準了甲狀腺素受體β亞型的激動劑瑞司美替羅用于肝纖維化2期和3期的MASH患者，尚未在我國獲批。司美格魯肽在我國已經獲批用于糖尿病和肥胖。因此MASH的臨床實踐中存在大量未被滿足的治療需求。

自1980年概念提出以來，過去幾十年中，MASH新藥研發屢戰屢敗，超過百款藥物在此折戟，被稱為新藥領域的“研發黑洞”。

直至2024年，Madrigal的Resmetirom獲得FDA加速批準，用于治療伴有中度至晚期肝纖維化的非肝硬化MASH患者，這個長期缺乏有效療法的市場才終于迎來了破冰時刻。

而時至今日，MASH更是在眾多跨國藥企與資本的推動下，完成了一輪新的蛻變。MNC更是集體盯上了這個領域。

從管線維度看，MNC已形成“無巨頭缺席、多靶點覆蓋”的全員布局態勢，頭部藥企在MASH領域幾乎人手一條相關管線。

部分全球MNC關聯MASH在研管線情況

企業名稱

管線

類型

原所屬

管線狀態

強生

Seladelpar

PPAR-δ激動劑

CymaBay

吉利德持有

Namacizumab

CB1抗體

Bird Rock

授權引入獲得

羅氏

Resmetirom

THRβ抑制劑

羅氏

Madrigal引入持有

Pegozafermin

FGF21類似物

89Bio

并購獲得

默沙東

MK-3655

FGFR1/KLB復合體

NGM Biopharmaceuticals

已退出

MK-6024

GLP-1R/GCGR雙重激動劑

韓美制藥

授權引入獲得

輝瑞

PF-06865571

DGAT2

輝瑞

PF-05221304

ACC抑制劑

輝瑞

PF-07853578

PNPLA3調節劑

輝瑞

禮來

IBI-362

GCGR;GLP-1R雙靶

禮來

授予信達生物

替爾泊肽

GIPR;GLP-1R雙靶

禮來

Retatrutide

GCGR;GIPR;GLP-1R三靶

禮來

FXR314

FXR激動劑（ NR1H4）

Organovo Holdings

項目收購獲得

LY-3849891

PNPLA3調節劑（siRNA）

Dicerna Pharmaceuticals

授權引入獲得

阿斯利康

AZD-2389

口服FAP抑制劑

阿斯利康

AZD-2693

PNPLA3 反義寡核苷酸

Ionis Pharmaceuticals

授權引入獲得

AZD-9550

GCGR;GLP-1R雙靶

阿斯利康

諾華

BOS-580（Efimosfermin）

FGF21類似物

諾華

Boston Pharmaceuticals引入

GSK

BOS-580（Efimosfermin）

FGF21類似物

諾華

并購Boston Pharmaceuticals子公司BP Asset IX獲得

BMS

BMS-986263

HSP47的siRNA

Nitto Denko

終止

BMS-963272

MGAT2抑制劑

BMS

終止

Pegbelfermin

FGF-21類似物

Ambrx

終止

諾和諾德

司美格魯肽

GLP-1抑制劑

諾和諾德

UBT-251

GCGR;GIPR;GLP-1R三靶

聯邦生物

授權引入獲得

Monlunabant

CB1抗體

Inversago Pharma

并購Inversago獲得

Efruxifermin

FGF21類似物

安進

并購Akero獲得

安進

Efruxifermin

FGF21類似物

安進

被Akero Therapeutics引入

勃林格殷格翰

Survodutide

GCGR;GLP-1R雙靶

Zealand Pharma

授權引入獲得

BI-770371

SIRPα抑制劑

勃林格殷格翰

OSE Immunotherapeutics聯合研發

數據來源：藥智數據、公開數據整理（如有錯誤請指正）

如上圖所示，包括諾和諾德、禮來在內的10余家MNC均在MASH領域擁有相關布局，其中禮來、諾和諾德在該領域中的管線優勢相對較大，布局技術方向則主要以GLP-1抑制劑為主；以BMS為主的部分MNC在MASH領域的布局推進較緩，持有管線終止率相對較高；而近期比較熱門的羅氏、勃林格殷格翰等MNC藥企，其技術方向則多以小分子抑制劑與RNA為主，且企業在該領域的發展也頗具故事性。

對于MNC而言，盯上MASH或許始于商業利益的考量，但最終將成就其在代謝疾病領域的長期話語權；對于全球患者而言，這場競逐的終極意義，是讓曾經“沉默的肝病”不再致命，讓肝硬化、肝癌的恐懼逐漸消散。

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