抗體類藥物的成本考量

2022年，全球單抗市場規模隨之攀升至2100億美元，預計仍將以11%的年復合增長率持續增長。然而，FDA 1997–2016年批準產品的統計顯示，單抗年治療中位價在15,624–143,833美元之間。按原料藥計，每克價格4,650美元到令人咋舌的1.14億美元不等。即便是近期低價的新冠中和抗體，美國政府采購價也達到約2,000美元/克）。雖然新藥研發成本通常高達10–20億美元，但生物藥與小分子藥的研發投入差異并不足以解釋單抗的溢價。過去二十年，隨著工藝技術進步，單抗的生產成本已從每克上千美元降至數十到數百美元不等，而市場售價普遍仍在2,000美元/克以上，降價空間巨大。

另一方面，快速擴張且日益多元的產品管線對制造產能提出了挑戰。目前絕大多數單抗采用哺乳動物細胞（主要是CHO細胞）大規模發酵生產。2022年全球哺乳動物細胞培養總產能已突破600萬升，而2002年僅約80萬升。2020年全球商業單抗產量約30噸。若充分釋放潛在需求（如大規模感染病應用），年需求可能達數百噸。以當前600萬升產能計算，每升每年只需產17克即可滿足，理論上產能充足。但企業間差異巨大：有的產能不足、面臨斷供風險，有的產能過剩、導致高額折舊和資金壓力。如何在需求不確定、監管審批尚未明朗的情況下，提前數年做出“自建或擴產”的決策，對企業極具挑戰。合同生產組織（CMO）因此興起，2002–2022年間其占哺乳動物細胞產能比例由7%升至22%，為單個企業提供靈活性與風險分擔。同時，一次性技術與模塊化工廠憑借占地小、投資低、可快速切換等優勢，被越來越多地用于應對需求突變（如新冠大流行）與區域性法規/政策要求。2018–2023年新裝生物反應器中，僅約20%為≥10kL傳統不銹鋼罐，一次性反應器（SUBs）與大規模不銹鋼罐并存，前者以靈活、快速、適配多階段產品著稱，后者則以高產能、低成本見長。

降低成本與匹配產能是單抗產業面臨的兩大核心挑戰。無論是候選藥物立項、工藝/廠址選擇、產能擴張還是定價，均離不開對成本與供應的系統評估。由于各企業平臺、能力、發展階段及商業優先級不同，評估方法與假設各異，相關數據又多屬商業機密，行業缺乏統一對話框架。本文旨在梳理單抗的普遍價格/成本構成，比較主流與新興制造模式對成本與供應的影響，并總結常用的工藝經濟分析工具（特別是適用于單抗COGs建模的工具）。

單抗的價格與成本結構

在討論單抗的經濟學問題時，“高價格”與“高成本”常被混用，但二者含義截然不同。具體而言，“價格”通常指產品銷售的凈收入，而“成本”則涵蓋將產品交付給患者的所有費用。高成本可能是高價的原因之一，但并非唯一因素。影響單抗療法價格的其他因素還包括消費者支付意愿、供求關系、市場競爭、企業營銷與收入回收策略、支付方政策及一系列社會和組織因素等。受這些多方面因素影響，不同產品、治療領域和市場區域的單抗療法價格差異顯著。

盡管價格差異巨大，所有單抗療法的價格結構具有共性，主要包括以下幾類：

1）研發成本常被認為是單抗及基于單抗的生物制劑價格高昂的主因。2017年，制藥行業的研發支出占凈收入的25%，遠高于其他行業2-3%的平均水平。在研發成本中，臨床試驗占比超50%，其余包括臨床前研究和上市后研究；工藝開發與制造成本占研發總支出的13-17%。此外，小分子和生物藥的研發成本差不太多。

2）營銷成本也是價格組成之一，包括銷售團隊、廣告、醫療事務、公共關系、市場數據獲取及部分分銷相關活動的支出。頂尖企業的營銷成本占收入的比例各異，但銷售和營銷支出通常與研發投入相當。

3）制造成本（COGs）是價格結構的第三大組成部分，在總價格中的占比差異較大，有數據顯示低至1-5%，也有4-8%或中位數19%的情況。生物類似藥的制造成本中位數占價格的25%。其構成包括：

原料藥（DS）生產：上游（活細胞生產重組單抗并從生物反應器收獲）和下游（色譜分離、過濾除雜）工藝；

制劑（DP）生產：將純化的原料藥轉化為患者可用形式的過程；

標簽、包裝、分銷成本；

全流程的質量控制、質量保證及合規成本。

其中，原料藥生產成本研究較系統：傳統分批哺乳動物細胞培養的商業化生產中，設施與設備投資占比約59%，原材料和耗材占18%，人力成本占15%，質量控制與保證占8%（具體占比因工藝和產品而異）。

盡管制造成本在單抗總價格中占比通常較低，但因其是價格的“下限”（較難隨意調整），常被視為降價潛力點。不過，降價策略需結合具體場景分析：

若產品無價格壓力，加速上市可能比大幅削減制造成本更有價值；

對生物類似藥或面向低收入國家（LMICs）的低成本產品，降低研發和營銷成本與降低非原料藥制造成本（如制劑）可能更有效；

制劑及灌裝成本在高活性、低劑量、原料藥成本已優化或需自動注射器等昂貴設備的產品中占比更高，但對低收入國家而言，其絕對成本可能仍較低，進一步降價收益有限。

生物藥生產范式演化

抗體藥物成本壓力推動工藝革新，單抗及生物類似藥的可負擔性與可及性，倒逼生物制造技術優化。目前的趨勢是從傳統批次/補料批次（fed-batch）向強化/連續化工藝轉型，如灌流（perfusion）技術，但需權衡成本、監管、基礎設施適配性。

目前主流的生物藥生產技術主要有三類：scale-up、scale-out、scale-out by time，各自特點總結在下表。

不同CMO的策略在生產范式選擇上也有一定程度分化。三星生物堅持不銹鋼罐放大，追求規模經濟，即scale-up路線。藥明生物轉向一次性技術+放大模式，強調靈活性，即scale-out路線。JUST-Evotec押注“延長時間放大”+連續化平臺，平衡成本與效率，即scale-out by time路線。

三種生產放大范式的特點如下圖所示。

工藝經濟建模

已有多種適用于單抗療法的工藝經濟建模工具，其中常用的包括英國Biopharm Services公司的BioSolve、美國新澤西州Intelligen公司的SuperPro Designer，以及美國馬薩諸塞州Aspen Technology公司的Aspen Batch。三種工具的特點與功能、局限性如下表所示。

建模需輸入的三大類因素

① 設施相關因素

硬件：一次性vs不銹鋼設備、建廠資本、折舊周期（20-30年）

運營：運行排程、單/多產品切換、故障率與恢復機制

外部：原料/勞動力獲取的地理差異

② 工藝相關因素

工藝模式：補料、連續、混合

時間參數：總周期、各單元操作耗時、檢測放行時間

性能指標：細胞表達量（titer）、收率、批次規模

③產品相關因素

需求端：患者群體與給藥方案（劑量、頻率、療程）

生命周期階段（上市初期vs峰值需求）

包裝策略（單/多劑量規格、裝量過量策略）

保質期：影響倉儲、運輸、標簽排產的成本

如上圖所示，確定了輸入端參數、工具之后，就會輸出建模結果。COGs通常是核心問題，但工藝經濟分析的需求往往不止于此（上圖右欄），例如生產通量、供應風險分析、盈利能力、環境影響、工藝和設施優化以及資源管理等，都是評估中常見的問題。

經濟性分析貫穿產品全生命周期

單抗及基于單抗的生物制品開發是一個漫長而復雜的過程，通常分為多個連續階段，包括發現、候選藥物優化與篩選、支持臨床前和臨床研究的工藝開發、商業化以及生命周期管理。為確保成功，企業通常采用風險規避策略，通過設定目標產品概況（TPPs）在整個產品開發生命周期中持續評估可行性。TPPs單抗通常包含安全性、藥代動力學、療效等標準，有時還涉及CMC的期望屬性（如劑型）。對于有價格目標或供應壓力的產品，從項目啟動階段就將COGs和供應需求納入單抗TPPs單抗會很有幫助。

階段一：早期可行性評估（發現/候選篩選）

盡管此時關于設施、工藝和產品本身的信息有限，但可以利用經驗數據建立“基準模型”，設置最佳/最差情景（如表達量0.5–3單抗g/L，劑量50–200mg），快速淘汰COGs過高或產能風險過大的分子。在進入成本更高的下一階段開發前，洞察分子、細胞系或工藝形式是否能滿足單抗TPP中定義的價格或供應目標。

階段二：工藝開發（臨床前/臨床階段）

該階段的目標是指導工藝路線選擇（如補料vs連續灌流、scale-up vs scale-out）。通過引入多維敏感性分析（如表達量×劑量×需求聯合變化），識別關鍵變量，并結合CMO報價或自建模型評估成本。這種優化后的模型能在商業化前提供更準確的估算，支持現金流和盈利能力評估，優化工藝性能確認、批準后檢查及初始商業投產的時間表，并為定價策略提供依據。

階段三：商業化前準備（III期/注冊）

該階段的目標是精確估算商業化成本，支持定價與產能規劃。通過輸入鎖定工藝參數（titer、yield、SKU、劑量）；結合市場調研數據（患者數、滲透率）；評估PPQ（工藝性能確認）批次安排、驗證成本。獲得商業報價模型；現金流預測；設施投資/CMO選擇決策等結果。

最后一個階段則是產品商業化上市后的優化：經濟性分析仍可用于優化生產和供應調度、管理故障恢復，以及指導資源管理與優化。

需明確的是，每家公司或每個項目的需求各不相同，因此可采用不同的工藝經濟性評估策略，主要分為CMOs依賴型和全流程自建型兩類，各自特點如下表所示。

最后

成本與供應的雙重壓力限制了單抗的普及，未來更難滿足日益多元的增長需求。尤其在低收入和中等收入國家，患者幾乎用不起單抗，極大削弱了其挽救生命的潛力。與此同時，企業也必須在更激烈的競爭中保持高效、敏捷和靈活。要想把單抗做成“用得起、供得上”的好藥，就必須：

認清價格構成，鎖定“可降部分”；

用經濟建模把“合適的技術”與“合適的商業模式”在合適的時間點匹配起來；

讓成本與供應分析貫穿從發現到退市的全過程。