“沉默殺手“破壞約8億人的腎臟！多種創新療法正打破困局，讓患者重獲健康新希望

編者按：慢性腎病是一類涵蓋多種病因的疾病，與糖尿病、高血壓等有著緊密聯系。但由于早期癥狀不明顯，患者確診后一度只能依賴長期透析。近些年，一系列創新療法的出現打破了這一局面，讓許多慢性腎病患者延緩甚至避免透析，提升生活質量。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德一直以來依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進包括慢性腎病在內的各類疾病的創新療法開發，加速造福病患。

無聲蔓延的“沉默殺手”

腎臟疾病長期位居全球十大死因之列，其中慢性腎病（CKD）的危害尤為深遠。根據《柳葉刀》雜志2025年的一項慢性腎病疾病負擔分析文獻，全球約有8億人會受到慢性腎病影響，患者規模幾乎是糖尿病的兩倍，已成為不可忽視的公共健康負擔。

慢性腎病并非一種單一疾病，而是一個涵蓋多種病因的統稱。只要是各種原因造成的腎臟結構或功能受損，且持續時間超過3個月，均可被診斷為慢性腎病。從病因構成上看，糖尿病相關腎病約占一半，高血壓所致腎損傷約占25%；其余病例主要與原發性腎臟疾病有關，其中IgA腎病最為常見。

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慢性腎病在早期往往缺乏典型癥狀，許多患者直到病情進入晚期才被確診。此時，患者只能依賴長期透析，甚至腎移植來維持生命。因此，慢性腎病也被稱為潛伏在體內的“沉默殺手”。

長期以來，慢性腎病患者的治療選擇十分有限。但經過基礎研究與產業界數十年的持續探索，這一困境正在逐步被打破。一系列創新治療策略正在顯著延緩疾病進展，使越來越多患者在不依賴透析的情況下，延長生存時間并提高生存質量。

奠定第一塊治療基石

在慢性腎病治療的探索歷程中，一項關鍵發現是找到了它與高血壓之間的“共病關系”。流行病學研究顯示，高血壓是慢性腎病最重要的致病因素之一，約四分之一的腎損傷可歸因于高血壓；反過來，在高血壓人群中，約五分之一同時合并慢性腎病，二者高度共存且相互影響。

從發病機制來看，長期高血壓會持續損傷腎臟血管，削弱腎臟清除代謝廢物和多余水分的能力。腎功能受損又會進一步過度激活腎素-血管緊張素系統（RAS）——這一調節系統在血壓和水鹽平衡調控中至關重要。因此如果能夠有效控制血壓、抑制RAS通路，或許就能降低腎小球內壓力，從而減緩腎臟損傷進展。

事實上，針對RAS關鍵環節開發的血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEi）和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB），早已被廣泛用于高血壓治療。但它們是否同樣能夠保護腎臟？

直到上世紀90年代初，這個問題才在臨床試驗中得到明確答案。

1993年的一項臨床研究證實，ACEi藥物Capoten（captopril，卡托普利）能夠顯著延緩糖尿病性慢性腎病患者的腎功能惡化，使因腎病導致死亡、需要透析或腎移植的風險降低約50%。次年，卡托普利即獲得美國FDA批準，用于治療糖尿病性慢性腎病。

進入21世紀后， Avapro（irbesartan，厄貝沙坦）、Cozaar（losartan，氯沙坦）、Kanarb（fimasartan，非馬沙坦）等ARB類藥物也相繼被證實能夠延緩慢性腎病進展，并先后獲得FDA批準。此后，ACEi或ARB治療逐漸成為慢性腎病治療的基礎方案，幫助患者推遲甚至避免透析治療。

抑制纖維化的策略

ACEi和ARB聯合用藥在相當長時間內顯著改善了慢性腎病的治療格局，但它們仍難以從根本上阻止終末期腎病的到來。基于更多治療需求，腎素-血管緊張素系統中的另一位關鍵角色——醛固酮（aldosterone）逐漸進入研究者視野。

醛固酮通過與鹽皮質激素受體（MR）結合，促進腎臟排鉀、重吸收鈉，從而增加血容量、升高血壓；與此同時，它還會刺激成纖維細胞增殖并促進細胞外基質沉積。研究發現，醛固酮水平過高可誘發心臟、腎臟等多個器官的纖維化病變，而纖維化正是慢性腎病晚期的核心病理變化之一。研究者推斷，阻斷醛固酮與MR的結合，就能抑制纖維化過程從而延緩慢性腎病的進展。

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早在20世紀50年代，研究人員從結構類似醛固酮的甾體類化合物中篩選出了首個MR拮抗劑——Aldactone（spironolactone，螺內酯）。1960年，螺內酯成為首個獲得FDA批準上市的MR拮抗劑，用于治療水腫、原發性醛固酮增多癥及原發性高血壓。

1987年，MR受體的cDNA序列被成功克隆，尋找非甾體類MR拮抗劑從此成為可能。進入21世紀，多家制藥公司陸續布局非甾體類MR拮抗劑研發，并將慢性腎病作為重要適應癥之一。2021年，拜耳的Kerendia（finerenone，非奈利酮）率先獲得FDA批準，成為首個用于治療2型糖尿病伴慢性腎病的非甾體類MR拮抗劑。臨床試驗顯示，非奈利酮可將腎功能惡化風險降低約20%。基于抗纖維化這一全新機制的治療方案，也開始走進了慢性腎病的臨床治療中。

SGLT2抑制劑來到聚光燈下

除了高血壓，糖尿病也與慢性腎病具有緊密聯系，約三分之一的糖尿病患者同時合并慢性腎病。令人意想不到的是，原本僅被定位為降糖藥物的SGLT2抑制劑，近年來卻“跨界”成為慢性腎病治療領域的中堅力量。

在多項針對2型糖尿病患者的臨床研究中，SGLT2抑制劑不僅未損害腎臟，反而顯著降低了因心力衰竭、心血管事件或腎臟原因導致的住院和死亡風險。這一“意外收獲”促使學界和產業界開始專門設計臨床試驗，評估SGLT2抑制劑對腎臟結局的影響。

2014年，大型國際多中心Ⅲ期臨床試驗CREDENCE正式啟動，研究對象為合并慢性腎病的2型糖尿病患者，旨在評估SGLT2抑制劑Invokana（canagliflozin，卡格列凈）是否能夠減緩腎病進展。結果顯示，與對照組相比，卡格列凈使復合終點事件風險（包括血清肌酐翻倍、終末期腎病、腎死亡或心血管死亡）降低了30%。

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2019年，卡格列凈獲得美國FDA批準，用于治療糖尿病性慢性腎病，成為近20年來首個被證實可延緩此類患者腎病進展的新治療方案。后續分析還顯示，卡格列凈有望將患者進展至終末期腎病和需要透析的時間推遲約15年。

隨著證據不斷積累，部分腎科專家提出了另一個設想：對于沒有2型糖尿病的慢性腎病患者，SGLT2抑制劑是否同樣具有腎臟保護作用？

2020年，另一項大型試驗結果發表：無論是否合并糖尿病，阿斯利康的Farxiga（dapagliflozin，達格列凈）均可顯著延緩慢性腎病進展。與安慰劑相比，達格列凈使腎功能惡化、終末期腎病發生以及心血管或腎死亡的綜合風險降低了39%。達格列凈于2021年獲得FDA批準，用于治療慢性腎病。

2023年，Jardiance（empagliflozin，恩格列凈）也獲FDA批準，成為第三個適用于慢性腎病的SGLT2抑制劑。在關鍵性研究中，恩格列凈將腎臟疾病進展或心血管死亡風險降低了28%，同時使住院風險下降14%。新聞稿指出，這是首個在隨機對照臨床試驗中顯示可降低慢性腎病患者住院風險的SGLT2抑制劑。

正是基于這一系列重磅證據，SGLT2抑制劑從“降糖藥物”成功轉型為“腎臟保護藥物”，這也是慢性腎病領域的重要治療突破。

IgA腎病也迎來治療策略

與糖尿病性或高血壓性腎病相對緩慢的進展不同，IgA腎病更為嚴重，約30%的患者在確診10年內即進展為終末期腎病。長期以來，其治療主要沿用ACEi、ARB及糖皮質激素等“通用方案”，但療效較為有限，精準治療的需求尤為迫切。

2023年，FDA批準首款用于IgA腎病的非免疫抑制療法Filspari（sparsentan，司帕生坦），該藥物能靶向內皮素通路，恢復患者健康血管內皮功能。在3期臨床試驗中，其蛋白尿降幅達49.8%，顯著優于對照組的15.1%。2025年4月，Vanrafia（atrasentan，阿曲生坦）獲得FDA加速批準，成為首個專門獲批用于降低IgA腎病蛋白尿的ETA受體拮抗劑，可與RAS抑制劑及SGLT2抑制劑聯用，進一步拓展了治療選擇。

除內皮素通路外，補體通路同樣是IgA腎病的重要致病機制。2024年，靶向補體的Fabhalta（iptacopan，伊普可泮）獲FDA批準用于IgA腎病治療，臨床試驗中可使患者9個月蛋白尿減少44%。該藥隨后于2025年3月獲批用于C3腎小球病；同年7月，另一款補體靶向藥Empaveli（pegcetacoplan）也獲批用于C3腎小球病和膜增生性腎小球腎炎。

至此，IgA腎病患者迎來了精準靶向治療。

助力慢性腎病新藥研發

慢性腎病曾長期是一種缺乏有效干預的“沉默殺手”。在科學家堅持不懈的探索下，從早期的ACEi藥物，到如今的SGLT2抑制劑以及靶向療法，這些創新療法在不斷延長慢性腎病患者的健康壽命。

如今，還有一些治療慢性腎病的新藥在進入臨床實踐，致力于在未來為患者提供更多治療選擇。

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作為全球生物醫藥創新的賦能者，藥明康德長期以來也在為此類疾病新療法的開發提供各種服務，通過一體化、端到端的CRDMO業務模式，從早期藥物發現和研究（R）、開發（D）到生產（M）都能為合作伙伴提供支持，助力更多創新療法造福病患。

例如，藥明康德的腎病研究平臺能夠提供多種經驗證且具臨床相關性的腎病動物模型、腎功能評估、組織病理學分析、分子生物學檢測及電鏡觀察等一系列服務，助力開發各種腎病治療藥物。

我們期待，未來將有更多療法突破瓶頸來到患者身邊，進一步幫助患者延緩甚至阻止疾病進程，讓他們獲得更長的健康人生。

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