齊魯，“神藥”注冊失敗！

12月5日，NMPA通知件顯示，齊魯?shù)淖⑸溆脝瓮僖核崴募禾巧窠?jīng)節(jié)苷脂鈉（GM1）補(bǔ)充申請未獲批準(zhǔn)。

經(jīng)查該文號已到期，這也就意味著齊魯這款GM1凍干粉就此正式退出市場。

不過齊魯并非失去該品種，就在11月，齊魯該品種小水針補(bǔ)充申請才剛獲批。

簡言之，齊魯雖然丟了一個(gè)凍干粉，但成功保住了一個(gè)小水針。

齊魯失去文號，源頭在于2019年底國家藥監(jiān)局針對GM1生產(chǎn)企業(yè)下發(fā)的《關(guān)于單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉制劑啟動(dòng)確證性臨床試驗(yàn)的通知》，該通知要求全部相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)必須在三年內(nèi)按要求完成符合現(xiàn)行要求的確證性臨床試驗(yàn)。

三年過去并無企業(yè)完成，截至2024年底，也僅北京賽升一家完成。齊魯因疫情原因，在山東省局的支持下與國家局溝通，兩度延期，最終于24年9月提交補(bǔ)充申請，25年11月獲批。

而除賽升、齊魯兩家外，其他企業(yè)則全部選擇了放棄，截至目前均未進(jìn)行申報(bào)，也未進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

在此期間，西南藥業(yè)和長春翔通藥業(yè)批文先后到期，兩家都選擇了直接注銷。

截至目前，GM1凍干粉僅剩哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)一家持有；GM1注射液還剩北京賽升、齊魯、哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)、北京四環(huán)制藥四家持有。

但這也就是短期內(nèi)的競爭格局，哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)、北京四環(huán)制藥均未按要求做確證性臨床，已經(jīng)被部分省份暫停了掛網(wǎng)。

從時(shí)間來看，兩家明年均有產(chǎn)品陸續(xù)到期，按此情形很難通過再注冊。

照此推測，GM1的最終結(jié)局就是，僅剩注射劑一個(gè)劑型，只剩賽升和齊魯兩家競爭。

話說回來，為什么這個(gè)品種受到藥監(jiān)局如此強(qiáng)勢的監(jiān)管？

GM1，是一種從豬腦中提取的神經(jīng)細(xì)胞功能物質(zhì)，最早于20世紀(jì)90年代末由巴西企業(yè)引入我國，主要適用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

GM1在神經(jīng)科應(yīng)用十分廣泛，腦卒中、脊髓炎、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損失等等疾病用藥均有其身影，因此GM1在過去很長一段時(shí)間內(nèi)，曾被奉為腦神經(jīng)科的“萬金油神藥”，巔峰時(shí)期在國內(nèi)年銷售額接近百億。

盈利能力強(qiáng)，行業(yè)影響力巨大。2015年，GM1合計(jì)年銷售額高達(dá)94.81億，彼時(shí)齊魯占據(jù)最高市場份額，小水針加凍干粉合計(jì)超50億。

這么“神”的藥，怎么會(huì)被棄用？

事實(shí)上，GM1雖然臨床應(yīng)用廣泛，但實(shí)際療效卻一直備受爭議。以阿爾茨海默病和帕金森病為例，雖然部分研究提示GM1可能改善癥狀、延緩病程，但這些研究多為小樣本、設(shè)計(jì)質(zhì)量較低，偏倚風(fēng)險(xiǎn)高。

業(yè)內(nèi)認(rèn)為，根據(jù)目前藥品審評標(biāo)準(zhǔn)，這些證據(jù)遠(yuǎn)不足支持其以新藥獲批。

除了療效問題，GM1還存在非常嚴(yán)重的潛在安全風(fēng)險(xiǎn)。GM1存在神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，比如頭暈、頭痛、吉蘭-巴雷綜合征（GBS），尤其是GBS，是一種由免疫介導(dǎo)的急性炎性周圍神經(jīng)病，會(huì)損害脊神經(jīng)根和周圍神經(jīng)，也可影響顱神經(jīng)，甚至不可逆的癱瘓。

早在GM1引入中國前，意大利、德國等國就發(fā)現(xiàn)了這一問題，相繼將其撤市，美國則從未批準(zhǔn)過該類藥物的上市許可。

顯然國家藥監(jiān)局也注意到了GM1療效及安全性問題，開始對GM1加強(qiáng)監(jiān)管。

2016年，國家藥監(jiān)局要求在GM1說明書中增加GBS相關(guān)不良反應(yīng)的警示內(nèi)容。2017年，通報(bào)巴西、阿根廷的兩款進(jìn)口GM1藥品存在質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)，要求暫停銷售。2019年，GM1被列入首批《國家重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄》，2023年再次被列入第二批目錄，進(jìn)一步限制其臨床使用。

GM1受到強(qiáng)監(jiān)管，各地方醫(yī)保迅速反應(yīng)，到期的不再續(xù)約，未到期的發(fā)布調(diào)出目錄，到2020年7月后，GM1就已不再是醫(yī)保品種。

對一款臨床使用場景局限于院內(nèi)的產(chǎn)品，不在醫(yī)保目錄內(nèi)且被列入重點(diǎn)監(jiān)控影響巨大，2020年GM1銷量開始斷崖式下跌。

一代“萬能神藥”就此跌落神壇，從年銷百億跌到僅剩個(gè)位數(shù)，其中注射液市場更高，占據(jù)第一位的仍是齊魯。

另外注意到，齊魯還在進(jìn)行注射液的“預(yù)防使用含紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）方案治療乳腺癌患者所致周圍神經(jīng)病變”的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，看來齊魯不打算放棄這個(gè)品種，若成功，或許這款曾經(jīng)的“萬能神藥”還有救。

參考：醫(yī)學(xué)界、GMP行業(yè)行文、中國經(jīng)營報(bào)

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