加速癌癥惡性進(jìn)展關(guān)鍵機(jī)制！鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院等單位發(fā)文：“最毒乳腺癌”潛在治療靶點

【導(dǎo)讀】N1-甲基腺苷（m1A）修飾廣泛存在于各種RNA中，但在腫瘤發(fā)生中的病理生理功能尚不明確。

近日，鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院等單位研究團(tuán)隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“WDR5-H3K4me3 Epigenetic Axis Promotes TRMT6-Dependent tRNA M1A Modification to Facilitate Triple-Negative Breast Cancer Progression by Suppressing Ferroptosis”，本研究證明了TRMT6在三陰性乳腺癌（TNBC）中顯著升高，這是由于其在啟動子區(qū)域發(fā)生 H3K4me3 甲基化修飾從而增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄所致。通過整合 m1A tRNA 甲基化 RNA 免疫沉淀測序、核糖體圖譜測序、RNA 測序和數(shù)據(jù)非依賴性獲取質(zhì)譜分析，發(fā)現(xiàn)鐵蛋白重鏈 1（FTH1）是 TRMT6 的下游靶點。TRMT6 通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的鐵死亡來調(diào)控 TNBC 的惡性進(jìn)展。總之，這些發(fā)現(xiàn)表明組蛋白甲基化驅(qū)動的 TRMT6 對 FTH1 和 FTL 的翻譯至關(guān)重要，這將 m1A tRNA 修飾與鐵死亡聯(lián)系起來。這些結(jié)果表明 TRMT6 是 TNBC 的一個潛在新治療靶點。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202513277

三陰性乳腺癌：高侵襲性與治療困境下的新靶點探索

01

乳腺癌（BC）是全球女性中最常見的惡性腫瘤，三陰性乳腺癌（TNBC）是一種特別具有侵襲性的亞型，也被稱為“最毒乳腺癌”。占所有病例的 10% 至 15%。TNBC 以雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體 2（HER2）表達(dá)缺失為特征，其增殖率高、早期轉(zhuǎn)移潛能大，預(yù)后比激素受體陽性或 HER2 富集亞型差。因此，TNBC 患者通常治療選擇有限，主要依靠手術(shù)、化療和放療。此外，轉(zhuǎn)移性 TNBC 的中位總生存期僅為 12 至 15 個月，這凸顯了尋找新型治療靶點的迫切需求。

RSL3通過逆轉(zhuǎn)鐵死亡耐藥性在體內(nèi)抑制TRMT6介導(dǎo)的腫瘤生長

02

同時，研究人員通過將慢病毒轉(zhuǎn)染的 oeT6 細(xì)胞和對照細(xì)胞接種到免疫缺陷型 NOD-scid IL2Rγnull（NSG）小鼠的第四乳腺脂肪墊中，建立了原位異種移植模型，同樣分為三個治療組：oeT6 組、oeT6 注射 RSL3 組和空載體對照組。對原位腫瘤的監(jiān)測顯示，腫瘤大小、重量和小鼠體重的變化趨勢與皮下異種移植模型一致。oeT6 組腫瘤生長最快，腫瘤重量和體積明顯大于其他兩組，而 RSL3 治療有效抑制了 oeT6 誘導(dǎo)的腫瘤增殖。所有治療對小鼠體重均無明顯影響。進(jìn)一步評估腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲效率表明，oeT6 組原位腫瘤的轉(zhuǎn)移率高于空載體對照組，而 RSL3 治療部分逆轉(zhuǎn)了這一現(xiàn)象。對原位腫瘤切片進(jìn)行 H&E 染色顯示，oeT6 組腫瘤包膜穿透的比例更高，表明侵襲性增強(qiáng)，而 RSL3 處理組的包膜完整性優(yōu)于 oeT6 組。研究結(jié)果表明，oeT6 組的肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)量明顯多于空載體對照組，證實了 TRMT6 誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)移潛能增強(qiáng)。RSL3 處理后肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的減少與研究人員基于細(xì)胞的實驗中侵襲性抑制相一致，表明具有穩(wěn)定的抗轉(zhuǎn)移表型。這些結(jié)果共同表明，TRMT6 在三陰性乳腺癌中的促腫瘤作用至少部分是通過鐵死亡途徑來調(diào)節(jié)的。

RSL3 在體內(nèi)消除了 TRMT6 誘導(dǎo)的腫瘤生長促進(jìn)作用

總之，本研究結(jié)果表明，WDR5 通過增加 TRMT6 啟動子處的 H3K4me3 甲基化水平來轉(zhuǎn)錄激活 TRMT6，而 TRMT6 以 m1A tRNA 解碼密碼子依賴的方式提高 FTH1 的翻譯效率，從而抑制鐵死亡并促進(jìn)三陰性乳腺癌的進(jìn)展。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202513277

【關(guān)于投稿】

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)（360zhyx.com）是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)核心門戶，旨在推動基礎(chǔ)研究、臨床診療和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，核心內(nèi)容涵蓋組學(xué)、檢驗、免疫、腫瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究內(nèi)容發(fā)表，歡迎聯(lián)系我們進(jìn)行免費(fèi)報道（公眾號菜單欄-在線客服聯(lián)系），我們的理念：內(nèi)容創(chuàng)造價值，轉(zhuǎn)化鑄就未來！

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)（360zhyx.com）發(fā)布的文章旨在介紹前沿醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，不能作為治療方案使用；如需獲得健康指導(dǎo)，請至正規(guī)醫(yī)院就診。

責(zé)任聲明：本稿件如有錯誤之處，敬請聯(lián)系轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)客服進(jìn)行修改事宜！

微信號：zhuanhuayixue

2025年12月09-12日 中國 ? 上海

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)周

免費(fèi)報名

★ 熱門內(nèi)容 ★

01

02

03

04

05

06