Nature |?百萬病歷繪制14種精神障礙的遺傳圖譜——目前精神遺傳學層面最全面的成果

撰文 | eternallj

精神障礙在人群中的終生發病率接近 50%，但不同精神疾病之間的診斷邊界一直模糊不清。抑郁與焦慮高度共病，PTSD 與抑郁經常交織在一起；而精神分裂癥與雙相障礙之間的異同爭論持續數十年。當前的診斷體系主要基于癥狀，其實難以反映疾病背后的生物學基礎，導致共病難以解釋、同名疾病內部異質性巨大、治療反應差異明顯。隨著精神遺傳學的發展，大規模 GWAS 已顯示多種精神障礙之間存在顯著的遺傳重疊，但此前研究規模有限，僅覆蓋少數疾病，缺乏系統整合，也缺乏對“全基因組—染色體區域—遺傳位點—功能細胞類型”的多層級分析框架。

2025年12月10日，美國Broad研究所的Jordan W. Smoller及其合作團隊在Nature發表Mapping the genetic landscape across 14 psychiatric disorders，研究整合超過100萬例病例，覆蓋14種精神障礙，嘗試回答一個核心科學問題：在遺傳學層面，精神疾病的真正結構是什么？我們能否用遺傳數據重新理解甚至重塑精神障礙的分類體系？

研究團隊納入14 種精神障礙的大規模 GWAS 數據，包括神經發育類（ASD、ADHD、Tourette）、精神病性障礙（SCZ、BIP）、情緒類（重性抑郁、焦慮、PTSD）、強迫與進食障礙（OCD、AN）以及多種其他類型障礙，總樣本量超過 105 萬例。在完成祖源統一、質量控制和效應量標準化后，研究首先利用 LDSC 描繪各疾病之間的全基因組遺傳相關性，建立精神障礙整體“遺傳地圖”。此后，研究引入 MiXeR 模型深入解析不同疾病間“共享致病變異”數量與方向的一致性，使得研究者得以區分“遺傳相關性高但共享變異少”與“相關性不高但共享變異極多”的不同生物學情形。

在此基礎上，研究進入核心分析階段，通過 Genomic SEM 從遺傳相關矩陣中推斷潛在遺傳因子結構，最終建立起包含五個潛在遺傳因子的最優模型。這五個因子分別代表強迫-進食類（OCD、AN）、精神分裂-雙相、神經發育、內化障礙以及物質使用障礙，并進一步揭示這些因子之間仍受一個更高階的“p-factor”共同調控，代表一個跨精神疾病的基礎遺傳核心。接著，研究利用 LAVA 對基因組內超過千個 LD 獨立區域進行局部遺傳相關分析，以鑒定哪些區域是驅動跨疾病共享的關鍵“熱點”，并在染色體11的DRD2–ANKK1–NCAM1 區域發現最強的跨障礙富集信號。隨后，多變量 GWAS 分析識別了 238 個跨診斷風險位點，并根據其功能進行系統注釋，包括 eQTL、染色質互作、以及發育期與成年期腦組織的單細胞表達分布。通過這些整合，研究最終將各遺傳因子對應的信號準確定位到特定的神經細胞類型：例如精神分裂–雙相因子主要關聯興奮性神經元，而內化障礙則更多與少突膠質細胞相關，使遺傳結構最終落實到可解釋的神經生物學機制。

本研究的技術路線以跨尺度統計遺傳學分析為主線，構建了一條自上而下剖析精神疾病遺傳結構的完整流程。研究最初從 PGC 與其他公開資源中整合了 14 種精神障礙的大規模 GWAS 數據，通過統一祖源篩選、樣本質控和效應值標準化，使得所有疾病能夠在同一遺傳框架下進行比較。隨后，研究者使用 LDSC 計算任意兩種疾病的全基因組遺傳相關性，建立起完整的成對遺傳關系矩陣；但由于相關系數只能反映平均方向一致性的程度，研究進一步采用 MiXeR 模型評估各疾病間實際共享的致病變異數量以及這些變異在效應方向上的一致性，從而更精確地描繪疾病之間真實的遺傳結構。

在獲得整體遺傳關系后，研究使用 Genomic SEM 建立潛在遺傳因子模型。研究團隊將 14 種障礙的遺傳相關矩陣輸入結構方程模型，通過模型擬合、路徑評估與結構對比，最終確定一個包含五個潛在維度并受更高階“p-factor”調控的最佳結構。該結果首次顯示許多臨床上并列的疾病在遺傳意義上并非同等層級，從而為精神障礙的重新分類提供了新的理論依據。為了從宏觀結構進一步精確到具體基因組區域，同時，研究利用 LAVA 對上千個 LD 獨立區域逐一分析，找出 101 個顯著驅動跨疾病遺傳共享的染色體熱點，使跨診斷遺傳基礎首次被定位到清晰的區域層面。

在區域分析基礎上，研究團隊通過多變量 GWAS 提煉出 238 個與多個精神障礙共同相關的風險位點，并對這些位點進行功能注釋。研究結合大腦 eQTL 數據識別潛在調控基因，通過 Hi-C 染色質互作數據確定真實靶基因，并借助不同發育階段的人腦單細胞表達圖譜揭示這些遺傳信號在發育期神經前體細胞、興奮性神經元、抑制性神經元或少突膠質細胞等特定細胞類型中的富集情況。最終，這套跨尺度整合流程將抽象的統計遺傳結構轉化為可被神經科學解釋的細胞機制圖譜，全面解決了長期存在的關鍵難題，包括精神障礙廣泛共病背后的根本原因、某些臨床診斷（如 SCZ 與 BIP）遺傳重疊的真實程度、不同障礙在基因組區域與細胞水平上的特異性來源，以及未來精準精神醫學所需的生物學分類框架。

本研究以極大的規模與全面的分析方法，構建了跨越 14 種精神障礙的人類遺傳結構全景圖。從五大潛在遺傳因子的提出，到 238 個跨診斷風險位點和 101 個遺傳熱點區域的揭示，再到不同細胞類型在疾病遺傳中的角色定位，研究不僅解釋了精神疾病高共病與邊界模糊的根本原因，也為長期存在爭議的診斷分界提供了遺傳學證據。更重要的是，這一研究實現了從全基因組統計到細胞機制的跨尺度整合，為未來基于生物學而非僅僅癥狀的精神疾病新分類體系奠定了基礎，也為靶向治療、風險預測和精準干預提供了新的方向。它不僅是目前精神遺傳學最全面的成果之一，也將成為未來十年精神病學研究與臨床實踐的重要基礎。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09820-3

制版人： 十一

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