逆轉奧沙利鉑耐藥性！中山大學發文：發現結直腸癌潛在治療靶點

【導讀】泛素編輯酶 A20 對維持炎癥穩態至關重要，但其在化療耐藥性中的作用仍不清楚。

近日，中山大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“A20 Facilitates Oxaliplatin Sensitivity in Colorectal Cancer Through Monoubiquitylation of IKK-β”，本研究中，研究人員在局部晚期 CRC 患者中開展了一項前瞻性、隨機的 III 期研究，患者接受奧沙利鉑+卡培他濱新輔助放化療或僅卡培他濱新輔助放化療。通過免疫組化對術前活檢和匹配的手術標本進行評估，以確定 A20 與奧沙利鉑反應之間的關聯。在奧沙利鉑-NACRT 組中，達到病理完全緩解（pCR）的患者 A20 表達低于非 pCR 患者，而在非奧沙利鉑-NACRT 組中未觀察到差異。另外兩個獨立隊列證實了人類 CRC 組織中 A20 的下調，且 A20 表達降低與較差的生存率和奧沙利鉑耐藥性相關。A20 敲低或表達 IKK-β K163R 突變體在小鼠異種移植模型中誘導奧沙利鉑耐藥性。在臨床上，A20 的表達與 IKK-β 及其下游靶點呈負相關。A20 的缺失通過穩定 IKK-β 促進結直腸癌對奧沙利鉑的耐藥性。這些結果揭示了 A20-IKK-β 軸在結直腸癌對奧沙利鉑耐藥性中的關鍵作用。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514486

結直腸癌奧沙利鉑耐藥：機制待明與策略待開發

01

結直腸癌（CRC）是全球癌癥相關死亡的主要原因。化療仍是結直腸癌治療的基石，奧沙利鉑——一種第三代鉑類化合物——常被用作一線和輔助化療藥物。盡管起初有效，但約 50% 的 II 期和 III 期結直腸癌患者最終會對基于奧沙利鉑的輔助治療產生耐藥性。這凸顯了闡明奧沙利鉑耐藥機制以及開發改善治療效果策略的緊迫性。

A20/lKK-β/p-NF-κB-p65/BCL-2 軸在結直腸癌患者中的臨床相關性

02

研究人員進一步研究了 p-IKK-α/β、p-NF-κB-p65 和 BCL-2 是否可作為奧沙利鉑反應的生物標志物。對結直腸癌患者術前活檢和手術標本進行配對免疫組化染色顯示，在實驗組（奧沙利鉑治療組）中，非病理完全緩解（pCR）患者這些標志物的水平高于 pCR 患者。相反，在對照組中，pCR 患者和非 pCR 患者之間未觀察到顯著差異。這些發現表明 A20/IKK-β/p-NF-κB-p65/BCL-2 軸在決定奧沙利鉑反應中起關鍵作用，并可能作為預測奧沙利鉑療效的生物標志物組合。

通過分析接受以奧沙利鉑為基礎或非奧沙利鉑新輔助放化療的 III 期局部晚期直腸癌（LARC）患者隊列，以及 100 名接受 FOLFOX 或 FOLFIRI 輔助化療的結直腸癌（CRC）患者的獨立隊列，研究人員發現 A20 的缺失是奧沙利鉑耐藥的關鍵驅動因素。從機制上講，研究人員證明 A20 通過其 ZnF4 結構域與 IKK-β 結合，促進 IKK-β K163 單泛素化，并抑制 IKK-β/NF-κB/BCL-2 軸的激活。這項研究確定了 A20 是奧沙利鉑耐藥性的一個此前未被認識的調節因子，并為奧沙利鉑耐藥性結直腸癌提供了潛在的治療策略。

A20 抑制結直腸癌患者中 LKK-β/p-NF-κB-p65/BCL-2 軸

結論

03

這些結果共同表明 A20/IKK-β/NF-κB/BCL-2 軸在介導奧沙利鉑耐藥性方面起著核心作用，并支持其作為克服結直腸癌化療耐藥性的有前景的治療靶點的潛力。

參考資料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514486

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