RXFP1，小眾但差異化極強的靶點！

今天周末，寫一個略小眾的靶點：RXFP1！（差異化極強，值得立項，值得搞一下，邏輯請堅持看最后胖貓的分析！）

松弛素受體有四個，分別為RXFP1～RXFP4，都屬于A類七跨膜G蛋白偶聯(lián)受體（7TM GPCRs）超家族，相互間序列的同源性和功能非常相似。

01

RXFP1靶點結(jié)構(gòu)

RXFP1基因位于4號染色體，有18個外顯子，編碼一個含有757個氨基酸的蛋白質(zhì)。

與其他GPCRs一樣，RXFP1由三個主要區(qū)域組成這包括胞外區(qū)（EC）、跨膜區(qū)（TM）和胞內(nèi)區(qū)（IC）。

RXFP1的EC區(qū)由一個N端和三個細胞外環(huán)（ECL1–ECL3）組成。胞外環(huán)和跨膜區(qū)連接，參與配體結(jié)合、TM定位和GPCRs的激活。EC區(qū)又可分成三個結(jié)構(gòu)域：LDLa模塊、連接結(jié)構(gòu)域和LRR結(jié)構(gòu)域。

除了在EC區(qū)的高親和力結(jié)合位點外，RXFP1的TM區(qū)還有一個低親和力松弛素結(jié)合位點。TM區(qū)通常是GPCRs的主要結(jié)構(gòu)核心，由七條α螺旋（TM1–TM7）折疊在一起。不同TMs的構(gòu)象變化對于配體-受體相互作用，信號到胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)均非常重要。

胞內(nèi)區(qū)域負責(zé)與胞內(nèi)信號蛋白銜接，包括三個胞內(nèi)環(huán)（ICL1–ICL3）、一個胞內(nèi)螺旋，及一個獨特的C端尾部，內(nèi)含磷酸化位點。

其中，ICL3的C端半部在連接松弛素激活的RXFP1受體與G蛋白中起重要作用。

總之，松弛素激活RXFP1是一個復(fù)雜的多步過程，需要不同區(qū)域之間的相互作用及配體-受體復(fù)合物的正確構(gòu)象。

松弛素-RXFP1的信號會招募G蛋白，隨后激活腺苷酸環(huán)化酶并提升cAMP。通過cAMP/蛋白激酶A依賴機制激活NF-κB，可能促進NOS2（iNOS）表達和一氧化氮（NO）。

最終起到促進血管擴張并調(diào)控細胞分化的功能。RXFP1 mRNA可在睪丸、卵巢、腎上腺、子宮、小腸、結(jié)腸、腎臟、大腦、子宮內(nèi)膜、肺、心臟和胎盤中檢測到。

02

靶點相關(guān)的藥物

松弛素-RXFP1信號在正常生理和疾病中都很重要。在心血管疾病和纖維化疾病中，已經(jīng)被開發(fā)為藥物。

禮來的LY3540378/volenrelaxin是一種長效的（偶聯(lián)了白蛋白納米抗體）松弛肽變體藥物，其和RXFP1結(jié)合后，可以激活相關(guān)信號通路，誘導(dǎo)有力的血流動力學(xué)，從而起到治療肺動脈高壓、心力衰竭等適應(yīng)癥的功能。

AZD3427是阿斯利康開發(fā)的一種長效松弛素2類似物，它偶聯(lián)了IgG1的Fc結(jié)構(gòu)，從而起到延長半衰期的作用。該藥物的作用機制同樣是靶向RXFP1。

阿斯利康的另外一款RXFP1激動劑藥物是小分子口服藥物AZD5462，能模擬松弛肽的生物學(xué)作用。

還有另外一款藥物藥物R2R01，這也是一種松弛素類似物，可以起到激活RXFP1的作用，目前該藥物管線已經(jīng)進入臨床II期，適應(yīng)癥為心臟衰竭、肝腎綜合征、急性腎損傷等。

總之，靶向RXFP1的藥物雖然不多但臨床大多計入了II期。而且開發(fā)的邏輯比較簡單，就是模擬松弛素，也就是松弛素類似物。這一點和GLP-1藥物的邏輯異曲同工。

但是這個靶點胖貓看好的地方是它的適應(yīng)癥具有差異化、市場大的特點。現(xiàn)在行業(yè)都在卷腫瘤、自免、代謝；而心血管、肝腎又是人體的大器官和系統(tǒng)，發(fā)病率并不低，所以這是個值得的適應(yīng)癥差異化的點。

更重要的是，靶向RXFP1的藥物和GLP-1藥物的用的底層技術(shù)類似，所以與其卷GLP-1，不如換個路子～

如果您喜歡胖貓的風(fēng)格，歡迎加入胖貓的知識星球！深度的學(xué)習(xí)知識、獨家的觀點，以及各種互動和辣評！我們一起學(xué)習(xí)進步，搞錢～