重磅研究！香港中文大學于君/黃子雋團隊發現靶向YTHDF1蛋白可逆轉結直腸癌化療耐藥，揭示其核心分子機制

12月22日，香港中文大學于君/黃子雋團隊在國際知名期刊《信號轉導與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）發表一項重磅研究揭示了結直腸癌化療耐藥的新機制。研究團隊發現：m6A閱讀器蛋白YTHDF1通過激活NOTCH1信號通路，驅動癌癥干細胞特性，進而導致腫瘤對奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶等標準化療藥物產生耐藥性，這一發現為克服結直腸癌治療難題提供了新靶點。

在結直腸癌患者隊列中，YTHDF1與癌癥干細胞標志物呈正相關

癌癥干細胞：化療耐藥的關鍵推手

YTHDF1以m6A依賴的方式促進自我更新能力

結直腸癌的復發和轉移常源于癌癥干細胞對化療的逃避。這類細胞具有自我更新能力，能夠通過休眠機制抵抗化療誘導的DNA損傷和細胞凋亡。

研究團隊通過多組學分析發現，YTHDF1在結直腸癌干細胞中高度表達，且與干細胞標志物CD133和LGR5顯著正相關。在患者來源的類器官模型中，YTHDF1過表達顯著增強了癌細胞的自我更新能力和化療耐藥性。

小鼠中Lgr5特異性的Ythdf1條件性敲入加速了結直腸腫瘤發生

機制解析：YTHDF1-NOTCH1軸耐藥機制的核心環節

多組學分析確定NOTCH1是YTHDF1的下游靶點

NOTCH1是YTHDF1在促進干性和腫瘤發生中的功能靶點

機制研究表明，YTHDF1直接結合NOTCH1 mRNA的m6A修飾位點，促進其翻譯效率，從而激活NOTCH信號通路。這一過程在轉基因小鼠模型中得到驗證：

• Lgr5特異性Ythdf1敲入小鼠的腸道腫瘤數量和負荷顯著增加，且對奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶的敏感性降低；

• 抑制NOTCH1信號（如使用γ-分泌酶抑制劑DAPT）可逆轉YTHDF1驅動的化療耐藥。

YTHDF1過表達促進結直腸癌中的化療耐藥性

YTHDF1敲低克服了結直腸癌中的化療耐藥性

靶向干預策略：從基礎到臨床

通過VNP-siYTHDF1或丹酚酸C靶向YTHDF1增強了化療療效

研究團隊探索了兩種靶向YTHDF1的策略：

• 納米顆粒遞送siRNA：采用PLGA納米顆粒包裹YTHDF1特異性siRNA，在荷瘤小鼠中成功抑制腫瘤生長，并增強化療藥物療效；

• 天然抑制劑SAC：中藥活性成分丹酚酸C可選擇性抑制YTHDF1功能，在類器官和小鼠模型中均顯示出與化療的協同作用。

值得注意的是，這兩種策略均未引起明顯肝腎功能損傷，提示其臨床應用潛力。

臨床意義與未來展望

該研究首次明確了YTHDF1在結直腸癌干細胞中的核心作用，并通過多模型驗證了其作為治療靶點的可行性。此外，研究還提示YTHDF1可能成為預測化療反應的生物標志物。隨機森林模型分析顯示，YTHDF1高表達與化療無應答顯著相關。

研究不僅揭示了YTHDF1-NOTCH1軸在結直腸癌化療耐藥中的關鍵作用，更開創了通過靶向RNA表觀遺傳修飾逆轉耐藥的新范式。未來，結合納米技術與天然藥物的聯合策略，有望為晚期結直腸癌患者帶來新療法。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02507-1

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