中國科學技術大學附屬第一醫院發文：增強治療效果和改善膠質瘤患者預后有前景的策略

近日，中國科學技術大學附屬第一醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了題為“Low YTHDC1 Expression Upregulates FSCN1 to Promote Nuclear F-Actin Formation and Facilitate Double-strand DNA Breaks Repair in TMZ-Resistant Glioblastoma”的研究論文，本研究中，研究人員發現在替莫唑胺耐藥的膠質母細胞瘤細胞核內，絲狀肌動蛋白（F-肌動蛋白）的形成增加。研究還表明，在替莫唑胺耐藥的膠質母細胞瘤細胞中，FSCN1 的過表達會促進 F-肌動蛋白的形成，并有助于 DNA 雙鏈斷裂（DSB）的修復。進一步的研究表明，替莫唑胺耐藥的膠質母細胞瘤細胞中 YTHDC1 的表達顯著降低，YTHDC1 通過 m6A 修飾來調控 FSCN1。此外，FSCN1 通過招募 FGD1 激活 CDC42GTP 來激活 CDC42/N-WASP/Arp2/3 信號通路，從而驅動核內 F-肌動蛋白的形成。重要的是，將 FSCN1 抑制劑 NP-G2-044 與替莫唑胺治療相結合，在體外和體內均顯示出更強的抗腫瘤效果。總之，本研究證明了膠質母細胞瘤中核內 F-肌動蛋白的形成促進了 DSB 的修復，并揭示了用 NP-G2-044 靶向 FSCN1 可能是一種有前景的策略，能夠增強治療效果并改善膠質母細胞瘤患者的預后。

探究核F-肌動蛋白與膠質母細胞瘤TMZ耐藥性

01

膠質母細胞瘤（GBM）是最常見且最具侵襲性的原發性腦腫瘤，5 年生存率僅為 7.2%。目前的標準治療方案是手術切除后進行放療和輔助化療，使用替莫唑胺（TMZ）。盡管進行了大量研究，但膠質母細胞瘤的有效治療方案仍然有限。對化療和放療的耐藥性與 DNA 損傷反應（DDR）信號增強以及腫瘤細胞存活率提高有關，而這些又受到致癌和表觀遺傳通路紊亂的進一步促進。在膠質母細胞瘤中確定調節 DDR 的新機制可能會帶來新的治療策略，以減緩腫瘤生長、降低復發率，并最終改善患者預后。然而，F-肌動蛋白在膠質母細胞瘤化療耐藥性中的作用仍鮮為人知。因此，了解核 F-肌動蛋白如何導致膠質母細胞瘤細胞對替莫唑胺產生耐藥性對于開發靶向治療至關重要。

用TMZ聯合FSCN1抑制劑NP-G2-044治療在體內外均逆轉了GBM對TMZ的耐藥性

02

為了探究替莫唑胺（TMZ）聯合療法的潛在臨床應用，研究人員選用了目前處于臨床試驗階段的 FSCN1 抑制劑 NP-G2-044，其主要靶向腫瘤侵襲和轉移的作用。研究人員進行了細胞熱位移分析（CETSA），蛋白質印跡及免疫熒光染色實驗。蛋白質印跡結果表明，在替莫唑胺耐藥的 GBM 細胞中，替莫唑胺與 NP-G2-044 聯合處理顯著提高了 DNA 損傷標志物蛋白的水平，相比單獨使用替莫唑胺處理。CCK8 細胞活力測定表明，替莫唑胺與 NP-G2-044 聯合處理顯著抑制了替莫唑胺耐藥的 GBM 細胞的增殖活性。為了評估 NP-G2-044 對替莫唑胺耐藥性的體內影響，研究人員使用替莫唑胺耐藥的 229R 細胞系建立了小鼠原位 GBM 異種移植模型。總之，這些發現表明替莫唑胺與 NP-G2-044 的聯合使用可能是克服替莫唑胺耐藥性并提高治療效果的一種有前景的策略。

替莫唑胺（TMZ）聯合 FSCN1 抑制劑 NP-G2-044 的治療在體外和體內均能逆轉膠質母細胞瘤（GBM）對替莫唑胺的耐藥性

結論

03

本研究結果表明，將 FSCN1 抑制劑 NP-G2-044 與替莫唑胺（TMZ）聯合使用，為提高替莫唑胺的療效并克服膠質母細胞瘤（GBM）的耐藥性提供了一種有前景的治療策略。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202513632

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